Osnovne karakteristike

ime proizvoda	Neratinib
CAS broj	698387-09-6
Molekulska formula	C30H29ClN6O3
Formula Težina	557.04
sinonimi	HKI-272; PB272; Neratinib; Nerlynx; 698387-09-6.
izgled	Sjajni do svetlo žuti prah
Skladištenje i rukovanje	Suvo, tamno i na 0 - 4 C kratkotrajno (dani do nedelje) ili -20 C dugoročno (meseci do godine).

 

Neratinib Opis

Neratinib, poznat i kao HKI-272 ili PB272, oralno je dostupan, nepovratan inhibitor tirozin kinaze HER-2 receptora sa potencijalnom antineoplastičnom aktivnošću.

Neratinib se nepovratno veže za HER-2 receptor, smanjujući na taj način autofosforilaciju u ćelijama, očigledno ciljanjem ostataka cisteina u džepu receptora koji veže ATP.

Tretman ćelija ovim sredstvom rezultira inhibicijom događaja transdukcije signala i regulatornih puteva ćelijskog ciklusa; zaustavljanje na fazi G1-S (Gap 1 / sinteza DNK) faze ćelijskog ciklusa diobe; i na kraju smanjila staničnu proliferaciju.

Neratinib takođe inhibira kinazu receptora za epidermalni faktor rasta (EGFR) i proliferaciju ćelija zavisnih od EGFR.

 

Neratinib Mehanizam djelovanja

Neratinib je moćan, nepovratan inhibitor tirozin kinaze (TKI) HER1, HER2 i HER4 i trenutno je u fazi izrade. Neratinib se nepovratno veže na međustanični signalni domen HER1, HER2, HER3 i receptor epitelnog faktora rasta, te inhibira fosforilaciju i nekoliko HER-ovih signalnih putova nizvodno. Rezultat je smanjena proliferacija i povećana stanična smrt. Kliničke studije pokazale su da je unutarćelijska inhibicija HER signalizacije neratinibom učinkovitije sredstvo za suzbijanje HER-posredovanog rasta tumora i prevazilaženje mehanizama bijega tumora iskusnih sa trenutnim HER2-ciljanim terapijama i hemoterapijskim sredstvima.

Neratinib se također pokazao učinkovitim u liječenju prve linije HER2-pozitivnog metastatskog karcinoma dojke (MBC). Kada se koristi u kombinaciji s paklitakselom, neratinib je pokazao ORR od 73%. U kombinaciji sa kapecitabinom, drugim hemoterapijskim sredstvom, ORR je iznosio 63%. Pored HER2 pozitivnog MBC, neratinib je bio efikasan i kod pacijenata sa HER2 mutiranim karcinomom dojke. U ispitivanju SUMMIT faze 2, pacijenti sa HER2 mutiranim karcinomom dojke doživjeli su ORR od 33% u 8 tjedana.

Neratinib je prvi TKI za koji je dokazano da smanjuje rizik od ponovnog nastanka bolesti kod pacijenata sa HER2 pozitivnim karcinomom dojke u ranoj fazi. Na osnovu efikasnosti neratiniba u ranom stadijumu HER2-pozitivnog karcinoma dojke, MBC i HER2-mutiranih tumora, očekuje se da će neratinib postati novi standard njege u višestrukim postavkama liječenja raka dojke.

 

Primjena neratiniba

Neratinib se nepovratno veže za HER-2 receptor, smanjujući na taj način autofosforilaciju u ćelijama, očigledno ciljanjem ostataka cisteina u džepu receptora koji veže ATP.

HER2-pozitivni karcinomi dojke stvaraju previše HER2 proteina. Protein HER2 sjedi na površini ćelija karcinoma i prima signale koji poručuju raku da raste i širi se. Neratinib se bori protiv HER2 pozitivnog karcinoma dojke blokirajući sposobnost ćelija karcinoma da primaju signale rasta.

Neratinib je ciljana terapija, ali za razliku od Herceptina (hemijski naziv: trastuzumab), Kadcyla (hemijski naziv: T-DM1 ili ado-trastuzumab emtansine) i Perjeta (hemijski naziv: pertuzumab), on nije imunološka ciljana terapija. Imuno ciljane terapije su verzije prirodnih antitela koja djeluju poput antitijela koja stvara naš imunološki sistem. Neratinib je hemijski spoj, a ne antitelo.

 

Neratinib nuspojave i upozorenje

Neratinib može kod nekih izazvati proljev opasan po život, a kod gotovo svih blagi do umjereni proljev; ljudi koji ga uzimaju također su izloženi riziku od komplikacija proljeva poput dehidracije i neravnoteže elektrolita.

Slično tome, postoji rizik od ozbiljnog oštećenja jetre i mnogi pacijenti ga imaju na određenom nivou; simptomi oštećenja jetre uključuju umor, mučninu, povraćanje, bol ili osjetljivost desnog gornjeg kvadranta, vrućicu, osip i visoku razinu eozinofila.

Uz gore navedeno, više od 10% ljudi koji ga uzimaju imaju mučninu, bolove u trbuhu, povraćanje, čireve na usnama, poremećaj želuca, smanjeni apetit, osip i grčeve mišića.

 

upućivanje

[1] Xuhong JC, Qi XW, Zhang Y, Jiang J. Mehanizam, sigurnost i djelotvornost triju inhibitora tirozin kinaze lapatiniba, neratiniba i pirotiniba u HER2 pozitivnom raku dojke. Am J Rak Res. 2019. oktobar 1.; 9 (10): 2103-2119. eCollection 2019. Pregled. Objavljeno PMID: 31720077; PubMed Central PMCID: PMC6834479.

[2] LiverTox: Kliničke i istraživačke informacije o ozljedi jetre izazvane lijekovima [Internet]. Bethesda (MD): Nacionalni institut za dijabetes i probavne i bubrežne bolesti; 2012-. Dostupno na http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK548937/ PubMed PMID: 31644242.

[3] Booth LA, Roberts JL, Dent P. Uloga ćelijske signalizacije u preslušavanju između autofagije i apoptoze u regulaciji preživljavanja tumorskih ćelija kao odgovor na sorafenib i neratinib. Semin Cancer Biol. 2019. oktobar 20. pii: S1044-579X (19) 30024-0. doi: 10.1016 / j.semcancer.2019.10.013. [Epub prije štampanja] Pregled. Objavljeno PMID: 31644944.

[4] Miles J, White Y. Neratinib za liječenje HER2-pozitivnog karcinoma dojke u ranoj fazi. J Adv Practice Oncol. 2018. novembar-decembar; 9 (7): 750-754. Epub 2018, 1. novembar. Objavljeno PMID: 31249722; PubMed Central PMCID: PMC6570523.

[5] Collins DM, Conlon NT, Kannan S, Verma CS, Eli LD, Lalani AS, Crown J. Pretkliničke karakteristike nepovratnog inhibitora pan-HER kinaze neratiniba u poređenju sa lapatinibom: Implikacije za liječenje HER2-pozitivnog i HER2- Mutirani rak dojke. Rak (Bazel). 2019. 28. maj; 11 (6). pii: E737. doi: 10.3390 / karcinomi11060737. Pregled. Objavljeno PMID: 31141894; PubMed Central PMCID: PMC6628314.

[6] Deeks ED. Neratinib: Prvo globalno odobrenje. Droge. 2017. oktobar; 77 (15): 1695-1704. doi: 10.1007 / s40265-017-0811-4. Pregled. Objavljeno PMID: 28884417.

[7] Kourie HR, El Rassy E, Clatot F, de Azambuja E, Lambertini M. Novi tretmani za HER2-pozitivni rak dojke u ranoj fazi: fokus na neratinibu. Onco cilja na ter. 2017. 10. jula; 10: 3363-3372. doi: 10.2147 / OTT.S122397. eCollection 2017. Pregled. PubMed PMID: 28744140; PubMed Central PMCID: PMC5513878.

[8] „Definicija neratiniba - Rječnik lijekova Nacionalnog instituta za rak“. Pristupljeno 1. 2008. XNUMX.

[9] „Oznaka Neratinib tableta“ (PDF). Američka uprava za hranu i lijekove (FDA). Jul 2017. Pristupljeno 6. februara 2018. Ažuriranja naljepnica potražite na stranici indeksa FDA za NDA 208051 Ovaj članak uključuje tekst iz ovog izvora koji je u javnom vlasništvu. Gandhi L, et al. (2017). „MA04.02 Neratinib ± Temsirolimus u HER2-mutiranim karcinomima pluća: međunarodna, randomizirana studija II faze“. Časopis za torakalnu onkologiju. 12 (1): S358-9. doi: 10.1016 / j.jtho.2016.11.398.

---