Sve o JJKK-048-u

1.JJKK-048 (1515855-97-6)
2.JJKK-048 Biochem / fiziol Actions
3.JJKK-048 Aplikacije?
4. Izveštaj analize MAGL inhibitora JJKK-048 in vivo
5.Buy JJKK-048 iz pouzdanih JJKK-048 dobavljača online


JJKK 048 video


I.JJKK 048 osnovni karakteri:

ime: JJKK 048
CAS: 1515855-97-6
Molekulska formula: C23H22N4O5
Molekularna težina: 434.44
Melt Point:
Vrijeme skladištenja: -20 ° C
boja: Bela čvrsta


1. JJKK-048 (1515855-97-6)aasraw

JJKK-048 je ultrapotentan i visoko selektivan inhibitor monoacilglicerol lipaze. JJKK-048 potentno (IC50 <0.4 nM) inhibirao je MAGL za ljude i glodare. JJKK-048 pokazuje nisku unakrsnu reaktivnost sa drugim endokanabinoidnim metama. Monoacilglicerol lipaza (MAGL) prekida signalizirajuću funkciju endokanabinoida, 2-arahidonoilglicerola (2-AG). Tokom hidrolize 2-AG, MAGL oslobađa arahidonsku kiselinu, hranu glavnog supstrata za neuroinflamatorne prostaglandine. U ćelijama karcinoma, MAGL preusmerava lipidne prodavnice prema protumorigenim signalnim lipidima. Tako MAGL inhibitori mogu imati veliki terapeutski potencijal.

TEHNIČKI PODACI O JJKK-048
Ime proizvoda JJKK-048
CAS broj 1515855-97-6
izgled Čvrsti prah
čistoća > 98% (ili pogledajte Certifikat o analizi)
Uslovi isporuke Isporučuje se pod temperaturi okoline kao neopasna hemikalija. Ovaj proizvod je dovoljno stabilan nekoliko sedmica tokom običnih brodova i vremena provedenog u carini.
Storage Stanje Suvo, tamno i na 0 - 4 C za kratkoročno (dani do tjedan) ili -20 C za dugoročni period (mjeseci do godina).
topljivost Rastvorljiv u DMSO, ne u vodi
Rok trajanja > 2 godina ako se pravilno skladišti
Formulacija lijekova Ovaj lek se može formulisati u DMSO
Storage Solution Storage 0 - 4 C za kratkoročno (dani do tjedan), ili -20 C za dugoročni (mjeseci).


2. JJKK-048 Biochem / fiziolske akcijeaasraw

JJKK-048 je ultrapotentni i visoko selektivni inhibitor monoacylglycerol lipase (MAGL) penetrantnog ćelija koji pokazuje nisku unakrsnu reaktivnost sa drugim endokanabinoidnim metažima. JJKK-048 je ireverzibilni inhibitor koji se vezuje za aktivnu lokaciju S122. Potencijalna, visoko selektivna monoacilglicerol lipaza (MAGL) sa IC50om <0.4 nM protiv čoveka i glodara MAGL; pokazuje izuzetno visoku potenciju u inhibiranju MAGL u mozgu i perifernim tkivima i održava dobru selektivnost nad drugim serin hidrolazama; izuzetno povećava koncentracije miša u mozgu 2-AG bez uticaja na AEA nivoe, indukuje antinociceptu i hipotenziju i hipotermiju zavisne od doze, ali nema in vivo katalepsije.


3. JJKK-048 Aplikacijeaasraw

JJKK-048 inhibira monoacylglycerol lipase prekidanjem signalnog puta 2-arachidonoylglicerola u mozgu miša i humanom proteinom ćelija melanoma. JJKK-048 se može klasifikovati kao a MAGL inhibitor koji ima terapeutski potencijal za lečenje kancera.


4. Izvještaj o analizi MAGL inhibitora JJKK-048 in vivoaasraw

(1) Uvod

Endokanabinoidi su molekuli za signalizaciju lipida koji deluju kao prirodni ligandi za kanabinoid CB1 i CB2 receptore, koji su takođe meta psihoaktivne komponente Cannabis sativa. Dva najintenzivnija studija endokanabinoida su 2-arachidonoylglicerol (2-AG) i anandamid (AEA). Uopšteno, endokanabinoidi se sintetišu na zahtev iz prehrambenih preparata membrane fosfolipida u plazmi, a nakon izvršenja njihovog dejstva aktiviranjem specifičnih receptora, brzo se degradiraju enzimskom aktivnošću. Glavni endokanabinoid mozga je 2-AG, koji reguliše razvoj centralnog nervnog sistema i sinaptičku plastičnost. Endokanabinoidi takođe regulišu kogniciju, emocionalne funkcije i unos hrane, i uključeni su u nekoliko patofizioloških procesa, uključujući bolove i neurodegenerativne bolesti. Međutim, u terapeutske svrhe, direktna aktivacija kanabinoidnih receptora se pokazala kao izazov zbog neželjenih efekata koji utiču na kogniciju i kontrolu motora.
Monoacilglicerol lipaza (MAGL) je serin hidrolaza koja katalizuje hidrolizu monoacilglicerola u odgovarajuće masne kiseline i glicerol. MAGL je predloženo da bude glavna hidrolaza koja završava delovanje 2-AG u mozgu, čime se računa na ~85% ukupne hidrolize 2-AG na nivou glavnog mozga. Preostali ~15% se pripisuje uglavnom dva proteina koja sadrže domen α / β-hidrolaze (ABHDs), ABHD6 i ABHD12. Prema najnovijim studijama, pored regulacije sinaptičke 2-AG signalizacije, pokazano je da MAGL ima ključnu ulogu u kontroli proizvodnje eikozanoida u mozgu. Značajno, MAGL-katalizirana hidroliza 2-AG oslobađa arahidonsku kiselinu koja se koristi kao prekursor za proizvodnju neuroinflamatornih prostaglandina. Farmakološka ili genetska inaktivacija MAGL-a oslabila je neuroinflamaciju i vršila neuroprotektivne efekte u miševnim modelima neurodegenerativnih bolesti. Štaviše, MAGL doprinosi patogenosti raka pružanjem besplatnih masnih kiselina za proizvodnju bioaktivnih lipida koji promovišu tumor, kao što su lizofosatidna kiselina i prostaglandini. Prema tome, farmakološki inhibitori MAGL-a mogu imati veliki terapeutski potencijal kako lokalno poboljšavajući 2-AG nivoe tako i smanjujući proizvodnju lipida iz arahidonske kiseline.

JJKK-048, derivat benzodioxola, otkriven je MAGL inhibitorom koji bi verovatno mogao biti značajan u antikanceroznim i antiinflamatornim studijama.

Prijavljeno je da nekoliko vrsta jedinjenja inhibira MAGL, ali samo nekoliko jedinjenja predstavljaju dovoljnu selektivnost i potentnost koja omogućava njihovu upotrebu in vivo. Posebno je važno postići selektivnost između MAGL i amidne hidrolaze masnih kiselina (FAAH), primarnog enzima koji je odgovoran za degradaciju AEA, jer je dokazana dvostruka inhibicija MAGL i FAAH koja indukuje efekte ponašanja sličnih onima ostvarenim s direktnim agonistima receptora CB1 , uključujući katalepsiju. Sulfhidrilni reagens N-arahidonoilmaleimid i cikloheksil estar bifenil-3-ilkarbaminske kiseline (URB602) bili su među prvim jedinjenjima koja pokazuju aktivnost in vivo, ali njihova potentnost i MAGL selektivnost su pokazali da su nedovoljni. U skorije vreme, jedinjenja karbamata 4-nitrofenil 4- (dibenzo [d] [1,3] dioksol-5-il (hidroksi) metil) piperidin-1-karboksilat (JZL184) i njegov derivat 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4- Bis (benzo [d] dioksol-5-il) (hidroksi) metil) piperidin-1-karboksilat (KML29) su prijavljeni kao selektivni MAGL inhibitori koji povećavaju nivo 2-AG mozga i prikazuju ograničen skup ponašanja u poređenju sa agonisti CB1-a ili dual MAGL i FAAH inhibitori. Inhibitori zasnovani na karbamatima tipično inaktiviraju serin hidrolaze pomoću ireverzibilne kovalentne modifikacije (karbamoilacije) katalitičkog serinskog nukleofila.
Mi smo karakterizirali piperazin i piperidin triazol ureu kao moćne i selektivne inhibitore MAGL-a (Aaltonen et al., 2013). Naš rad je kulminirao u sintezi spoja {4- [bis- (benzo [d] [1,3] dioksol-5-il) metil] -piperidin-1-il} (1H-1,2,4-triazol-1-il) metanon (JJKK-048), koji je in vitro trenutno najmoćniji i MAGL-selektivni inhibitor. U ovoj studiji, proširili smo našu početnu studiju testiranjem in vivo efekata JJKK-048. Mi pružamo dokaze da JJKK-048 pokazuje ekstremno veliku potenciju u inhibiranju MAGL u mozgu i perifernim tkivima i održava dobru selektivnost u odnosu na druge serinske hidrolaze. Mi smo primetili da je akutno davanje JJKK-048-a značajno povećalo nivo 2-AG mišjeg mozga bez uticaja na AEA nivoe. Prema eksperimentima ponašanja, JJKK-048 je indukovao antinocicepciju i hipotetiku i hipotermiju zavisnu od doze, ali bez katalepsije. Među ovim in vivo efektima, rimonabant je blokirao samo antinociceptivno dejstvo JJKK-048-a, što ukazuje na efekte JJKK-1 koji nisu posredovani CB048-om u testovima ponašanja.

(2) Predloženi mehanizam inhibicije MAGL-a od strane JJKK-048

U konkurentnoj ABPP-u, JJKK-048 je sprečio označavanje TAMRA-fluorofosfonata (FP) serinog aktivnog mesta MAGL (S122), što ukazuje na to da inhibitor verovatno cilja na ovaj katalitički ostatak. Brzo razređivanje preparata MAGL tretirane sa JJKK-048-om nije rezultiralo vremenom zavisnim padom potencije inhibitora, što dalje ukazuje na to da je JJKK-048 (slično ustanovljenom inhibitoru MAFP-a koji je ireverzibilno delujući) inhibirao MAGL na kovalentan način. Zbog toga predlažemo da triazol deluje kao izlazna grupa i da se JJKK-048 vezuje za aktivnu lokaciju S122, formirajući adukt karbamata. Sličan mehanizam reakcije predložen je za triazol jedinjenje SAR629. Uprkos velikim naporima, nismo nedvosmisleno potvrdili prisustvo JJKK-048-MAGL adukta sa masovnim spektrometrijskim pristupom (pogledajte Dodatni rezultati).
U funkcionalnoj autoradiografiji, JJKK-046 i JJKK-048 su izazvali MAFP-mimikantne i AM251 osetljive GTPγS-vezivne odgovore. Ovo nije bilo direktna aktivacija CB1R-a, kao u membranskim GTPγS vezivnim testovima koji su procenjivali direktni CB1R agonizam, ova jedinjenja nisu pokazala agonističku aktivnost kod CB1R (ili CB2R) u koncentracijama do 10-5 M. Na taj način aktivnost CB1R koja simulira MAFP usled inhibicije 2-AG (ali ne arahidonoil etanolamida, anandamida [AEA]) hidrolize (vidi dole). Značajno, JJKK-046 je pokazao umerenu aktivnost CB1R antagonista u koncentracijama ≥10-6 M (Tabela S2), nalaz koji verovatno objašnjava relativno skroman odgovor za ovo jedinjenje u funkcionalnoj autoradiografiji.

JJKK-048, 1515855-97-6, JJKK-048 Biochem, JJKK-048 dobavljači, JJKK-048 aplikacije, MAGL inhibitor, Kupi JJKK-048, JJKK-048 cijena, JJKK-048 proizvođač, JJKK-048 prah.

(3) JJKK-048 Prikazuje izvanrednu MAGL selektivnost

Analiza tečne hromatografije-tandemske masene spektrometrije (LC-MS / MS) endokanabinoidnih nivoa u dijelovima mozga tretiranih inhibitorima pokazala je da su JJKK-046 i JJKK-048, kada su testirani u konačnoj koncentraciji 1 μM (tj. viša koncentracija nego njihove IC3,700 vrijednosti za MAGL), selektivno povećane razine tkiva 4,700-AG, ali ne i one iz AEA. Međutim, nivoi tkiva AEA su značajno povišeni sa 50-2 M JJKK-046 prah. U istom eksperimentu, SAR629 i AKU-005 povećali su nivoe tkiva 2-AG i AEA, kao što bi se očekivalo od njihovog snažnog dvostrukog inhibitornog djelovanja na MAGL i FAAH.
Analize aktivnosti korišćenjem pacova i ljudskih FAAH preparata otkrili su da su dva inhibitora pokazala značajnu selektivnost MAGL-a nad FAAH-om (JJKK-046> 1,200-fold, JJKK-048> 13,000-fold) (Tabela 4). Analiza aktivnosti sa humanim ABHD6 pokazala je da JJKK-046 poseduje umjerenu aktivnost inhibitora prema ljudskom ABHD6 (hABHD6) (160-fold MAGL selektivnost), dok za JJKK-048, odnos selektivnosti MAGL / ABHD6 bio je ~630-fold (Tabela 4). Kada je testiran u koncentracijama do 10-6 M, ljudski ABHD12 bio je otporan na ove inhibitore (Tabela 4). Kolektivno, ovi podaci pokazuju da JJKK-048 posebno pokazuje izuzetnu selektivnost za MAGL u odnosu na druge endokanabinoid hidrolaze.

(4) Diskusija

Tokom svog postojanja, MAGL inhibitori omogućili su funkcionalno istraživanje signalnih puteva 2-AG i otkrili ulogu MAGL-a u fiziološkim i patofiziološkim procesima. Potrebna je dovoljna potencija i selektivnost nad drugim enzima od inhibitora namijenjenog za in vivo upotrebu. Posebno je važno postići selektivnost između MAGL-a i FAAH-a kako bi se izbjeglo kataleptično ponašanje CB1 agonista. Selektivni MAGL inhibitori bi obezbedili sredstva za lečenje stanja u kojima bi povećana aktivnost 2-AG bila korisna, uključujući bolove i neurodegenerativne bolesti.

(5) Zaključci

Na osnovu sadašnjih nalaza, JJKK-048 se može koristiti za globalno inaktiviranje MAGL u mozgu i perifernim tkivima. JJKK-048 je izazvao značajno povećanje nivoa 2-AG mozga u mišu bez uticaja na AEA nivoe. Prema eksperimentima ABPP-a, JJKK-048 je ostao selektivan nad FAAH-om, a jedini cilj u mozgu bio je ABHD6. JJKK-048 se pokazao kao izuzetno potentni MAGL inhibitor in vivo, pokazujući polako reverzibilan mehanizam delovanja. Naši rezultati su pokazali da je JJKK-048 promovisao značajnu analgeziju u testu krvarenja sa malom dozom koja nije uzrokovala kanabimimetičke neželjene efekte. Veća doza JJKK-048 indukovala je analgeziju kako u testu krvarenja, tako iu testu potapanja sa repom, kao i hipotenzije i hipotermije, ali ne i katalepsije. Na osnovu ovih opservacija, JJKK-048 pruža snažni farmakološki alat za dalju funkcionalnu karakterizaciju MAGL-a.


5. Kupite JJKK-048 od pouzdanih JJKK-048 dobavljača onlineaasraw

(1) Pouzdan JJKK-048 Dobavljači online – AASraw

Prema istraživanju tržišta, mnogi dobavljači JJKK-048-a ne mogu da obezbede prah JJKK-048, posebno prašak JJKK-048. Kao što znamo, Kina i Indija su glavni snabdevači farmaceutskih sirovina u svijetu. Cena indijskog praha je relativno jeftina i može se razumjeti i kvalitet praha. Cijena praha u Kini mnogo varira, ali sve zavisi od kvaliteta proizvoda. Naročito danas, stroga kontrola kineske vlade nad proizvodnja praha i njegova stroga kontrola zaštite životne sredine izazvali su veliku konfuziju u cenama praškastog tržišta. Cena JJKK-048 je takođe različita. Evo, preporučujem JJKK-048 proizvođač-AASraw.

Idite na službenu web stranicu za više detalja ...

(2) Vodič za kupovinu JJKK-048 korak po korak

♦ Google AASraw, ulazi u www.aasraw.com.
♦ Traži JJKK-048 prah (1515855-97-6) na AASraw
♦ Saznajte JJKK-048 Puder windows XP, i zapišite svoje zahtjeve.
♦ Dobijamo vašu e-poštu i razgovaramo više sa vama.
♦ Potvrdite porudžbinu, izvršite uplatu i mi ćemo kasnije ugovoriti robu za isporuku.


1 naklonost
2902 Pregleda

Možda će Vam se svidjeti

Komentari su zatvoreni.