AASraw proizvodi NMN i NRC prahove u rasutom stanju!

Regorafenib

 

  1. Šta je Regorafenib?
  2. Zašto je FDA odobrila Regorafenib?
  3. Kako djeluje Regorafenib?
  4. Za šta se koristi Regorafenib Main?
  5. Koje su blagodati regorafeniba pokazane u studijama?
  6. Koje rizike / neželjene efekte može donijeti Regorafenib?
  7. Kako mogu čuvati i / ili izbaciti Regorafenib?
  8. Buduća uputstva za Regorafenib
  9. zaključak

 

Šta je Regorafenib?

Regorafenib (CAS: 755037-03-7), koji se, između ostalih, prodaje pod robnom markom Stivarga, oralni je inhibitor multi-kinaze razvio Bayer koji cilja na angiogenu, stromalnu i onkogenu tirozin kinazu receptora (RTK). Regorafenib pokazuje antiangiogenu aktivnost zbog dvostruke ciljane inhibicije VEGFR2-TIE2 tirozin kinaze. Od 2009. godine proučavan je kao potencijalna opcija liječenja kod više vrsta tumora. Do 2015. godine imao je dvije američke dozvole za uznapredovale karcinome.

 

Zašto je Regorafenib Odobreno FDA

The Europska agencija za lijekove zaključio je da su koristi od Regorafeniba veće od njegovih rizika i preporučio da se odobri za upotrebu u EU. Komitet je primijetio da su koristi od produženja preživljavanja pacijenta kod karcinoma debelog crijeva bile skromne, ali smatrao je da su one nadmašile rizike kod pacijenata za koje ne postoje druge mogućnosti liječenja. Međutim, s obzirom na nuspojave, CHMP je smatrao važnim pronaći načine za identificiranje bilo koje podskupine pacijenata za koje je vjerojatnije da će odgovoriti na Stivarga.

Što se tiče GIST-a i HCC-a, Komitet je primijetio da su izgledi loši za pacijente čija se bolest pogoršava uprkos prethodnom liječenju. Pokazalo se da Stivarga odgađa pogoršanje bolesti kod ovih pacijenata. Za pacijente sa HCC, ovo je dovelo do poboljšanja vremena života pacijenata. Nuspojave Stivarge su savladane.

 

Kako ide Regorafenib Posao? 

Regorafenib je inhibitor malog molekula višestruko vezanih membrana i unutarćelijskih kinaza uključenih u normalne ćelijske funkcije i u patološke procese kao što su onkogeneza, angiogeneza tumora i održavanje tumorske mikrookoline. U in vitro biokemijskim ili ćelijskim testovima, regorafenib ili njegovi glavni aktivni metaboliti kod ljudi M-2 i M-5 inhibirali su aktivnost RET, VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, KIT, PDGFR-alfa, PDGFR-beta, FGFR1, FGFR2, TIE2, DDR2, TrkA, Eph2A, RAF-1, BRAF, BRAFV600E, SAPK2, PTK5 i Abl u koncentracijama regorafeniba koje su klinički postignute. U in vivo modelima, regorafenib je pokazao anti-angiogenu aktivnost u modelu tumora pacova i inhibiciju rasta tumora, kao i antimetastatsku aktivnost u nekoliko modela ksenografta na mišima, uključujući neke za humani kolorektalni karcinom.

 

Šta je Regorafenib Glavni se koristi za?

Regorafenib je lijek protiv raka koji sadrži djelatnu tvar regorafenib prah. Koristi se samostalno za liječenje sljedećih karcinoma:

Cancer Rak debelog crijeva i debelog crijeva (rak crijeva i rektuma) koji se proširio na druge dijelove tijela;

Tumor Gastrointestinalni stromalni tumor (GIST, rak želuca i crijeva) koji se proširio ili se ne može kirurški ukloniti;

③ Hepatocelularni karcinom (HCC, rak jetre).

Regorafenib se koristi kod pacijenata koji su već liječeni ili koji se ne mogu dobiti drugim dostupnim tretmanima. Za kolorektalni karcinom uključuju hemoterapiju zasnovanu na lijekovima zvanim fluoropirimidini i liječenje drugim lijekovima Rak lijekovi poznati kao anti-VEGF i anti-EGFR terapije. Pacijenti s GIST-om trebali su probati liječenje imatinibom i sunitinibom, a pacijenti sa HCC-om trebali su probati sorafenib prije početka liječenja Regorafenibom.

 

Regorafenib

 

Koje su prednosti Regorafenib su prikazani u studijama?

 kolorektalnog karcinoma

U glavnoj studiji u kojoj je sudjelovalo 760 pacijenata s metastatskim karcinomom debelog crijeva, a koji je uznapredovao nakon standardne terapije, Regorafenib je uspoređen s placebom (lažni tretman), a glavna mjera učinkovitosti bilo je ukupno preživljenje (duljina vremena koje su pacijenti živjeli). Svi pacijenti su takođe dobili podršku, uključujući lijekove protiv bolova i liječenje infekcija. Studija je pokazala da je Regorafenib poboljšao preživljavanje, tako da su liječeni pacijenti živjeli u prosjeku 6.4 mjeseca, u usporedbi s 5 mjeseci kod onih kojima je davan placebo.

 

 GIST(Napredni gastrointestinalni stromalni tumori)

U drugoj glavnoj studiji, Regorafenib je upoređen s placebom kod 199 pacijenata s GIST-om koji se proširio ili je bio neoperabilan i kojima je također pružena najbolja podrška. Podržavajuća njega obuhvaćala je tretmane poput ublažavanja bolova, antibiotika i transfuzije krvi koji pomažu pacijentu, ali bez liječenja Rak. Studija je pokazala da je Regorafenib uz suportivnu njegu bio učinkovit u produžavanju vremena života pacijenata bez pogoršanja njihove bolesti. Pacijenti liječeni regorafenibom živjeli su u prosjeku 4.8 mjeseci, a da se njihova bolest nije pogoršala, u usporedbi s 0.9 mjeseci kod pacijenata koji su primali placebo i suportivno liječenje.

 

 HCC(Napredni hepatocelularni karcinom)

U glavnoj studiji u kojoj je sudjelovalo 573 pacijenta s HCC-om koji su se pogoršali nakon liječenja sorafenibom, Regorafenib upoređivan je s placebom, a glavna mjera efikasnosti bilo je ukupno preživljenje. Svi pacijenti su takođe dobili podršku. Studija je pokazala da je Stivarga povećao vremensko razdoblje u kojem su pacijenti ukupno živjeli, a pacijenti liječeni Regorafenibom živjeli su u prosjeku 10.6 mjeseci, u usporedbi sa 7.8 mjeseci za one koji su dobivali placebo.

 

Šta čine rizici / nuspojave Regorafenib May Bring?

Infekcija. Regorafenib može dovesti do većeg rizika od infekcija, posebno urinarnog trakta, nosa, grla i pluća. Regorafenib može dovesti do većeg rizika od gljivičnih infekcija sluznice, kože ili tijela. Obavijestite svog zdravstvenog radnika odmah ako dobijete povišenu temperaturu, jak kašalj sa ili bez povećanja stvaranja sluzi (ispljuvka), jaku upalu grla, otežano disanje, peckanje ili bol prilikom mokrenja, neuobičajeni iscjedak iz vagine ili iritacija, crvenilo, otok ili bol u bilo kojem dijelu tijela

Severe krvarenje. Regorafenib može izazvati krvarenje, što može biti ozbiljno i ponekad dovesti do smrti. Obavijestite svog liječnika ako imate bilo kakvih znakova krvarenja tijekom uzimanja Regorafeniba, uključujući: povraćanje krvi ili ako vam povraća izgleda kao talog kafe, ružičasti ili smeđi urin, crvena ili crna (izgleda kao katran) stolica, iskašljavanje krvi ili krvnih ugrušaka, menstrualno krvarenje teže od normalnog, neobično vaginalno krvarenje, krvarenje iz nosa koje se često događaju, modrice i vrtoglavica.

A suza u stomaku ili crijevnom zidu (perforacija crijeva). Regorafenib može izazvati suzu na želucu ili crijevnom zidu koja može biti ozbiljna i ponekad dovesti do smrti. Odmah se obratite svom ljekaru ako primijetite jake bolove ili oticanje u trbuhu (trbuhu), povišenu temperaturu, jezu, mučninu, povraćanje ili dehidraciju.

A kožni problem koji se naziva reakcija kože ruku i stopala i jak osip na koži. Reakcije kože ruku i stopala su česte i ponekad mogu biti ozbiljne. Odmah obavijestite svog zdravstvenog radnika ako dobijete crvenilo, bol, plikove, krvarenje ili otok na dlanovima i stopalima ili jak osip.

Hvisok krvni pritisak. Krvni pritisak treba provjeravati svake sedmice u prvih 6 tjedana od početka primjene Regorafeniba. Vaš krvni pritisak treba redovno kontrolirati i liječiti povišen krvni pritisak dok primate Regorafenib. Obavijestite svog zdravstvenog radnika ako imate jake glavobolje, vrtoglavicu ili promjene u vidu.

Dpojačani protok krvi do srca i srčani udar. Zatražite hitnu pomoć ako imate bolove u prsima, otežano disanje, osjećate vrtoglavicu ili se osjećate poput nesvjestice.

A stanje nazvano reverzibilnim sindromom leukoencefalopatije straga (RPLS). Nazovite svog zdravstvenog radnika odmah ako imate jake glavobolje, napadaje, zbunjenost, promjenu vida ili probleme u razmišljanju

Risk problema sa zacjeljivanjem rana. Rane možda neće zacijeliti pravilno tokom liječenja Regorafenibom. Obavijestite svog zdravstvenog radnika ako planirate napraviti bilo kakvu operaciju prije početka ili tokom liječenja Regorafenibom.

▪ Trebali biste prestati uzimati Regorafenib najmanje 2 sedmice prije planirane operacije.

▪ Vaš zdravstveni radnik treba da vam kaže kada ponovo možete početi uzimati Regorafenib nakon operacije.

Najčešće nuspojave s Regorafenibom uključuju bol, uključujući područje želuca (trbuha); umor, slabost, umor; dijareja (česta ili labava stolica); smanjen apetit; infekcija; promjena glasa ili promuklost; povećanje određenih testova funkcije jetre; vrućica; oticanje, bol i crvenilo sluznice u ustima, grlu, želucu i crijevima (mukozitis); i gubitak kilograma.

 

Kako mogu čuvati i / ili izbaciti Regorafenib?

♦ Čuvajte tablete u originalnoj ambalaži na sobnoj temperaturi. Držite poklopac čvrsto zatvoren. Ne vadite kocku ili omot protiv vlage.

♦ Bacite bilo koji dio koji se ne koristi 7 tjedana nakon otvaranja bočice.

♦ Čuvati na suvom mestu. Ne čuvati u kupaonici.

♦ Držite sve lijekove na sigurnom mjestu. Sve lijekove držite izvan dohvata djece i kućnih ljubimaca.

♦ Bacite neiskorištene ili istekle lijekove. Nemojte ispuštati toalet ili ispuštati kanalizaciju, osim ako vam to nije rečeno. Provjerite sa svojim ljekarnikom ako imate pitanja o najboljem načinu izbacivanja lijekova. U vašem području mogu postojati programi za vraćanje droge.

 

Regorafenib

 

Budući pravci of Regorafenib

Pet godina nakon odobrenja, regorafenib ostaje lijek s ograničenim kliničkim rukovanjem. Odobrena upotreba kod karcinoma debelog creva, GIST i HCC je samo za uznapredovale metastatske bolesti. U kombinaciji s visokim troškovima, trenutno je malo kliničke koristi za pacijente. Štaviše, provode se posebna ispitivanja kako bi se to definiralo kao nova opcija liječenja. Buduća uputstva za ovaj lijek uključuju liječenje osteosarkoma. Nedavno placebo kontrolirano, dvostruko slijepo ispitivanje u Francuskoj pokazalo je povećanje preživljenja bez progresije bolesti za faktor 3 kod pacijenata sa metastatskim osteosarkomom koji nisu uspjeli u svakoj liniji liječenja. Zanimljivo je da ovi novi podaci pokazuju korist od uznapredovale metastatske bolesti u krajnjem slučaju, slično kao i svi trenutno odobreni načini upotrebe.

Najnoviji podaci ukazuju na mogući sinergijski efekat između regorafeniba i inhibitora imunološke kontrolne točke, kao što je pokazano u ispitivanju REGONIVO. Suđenje faze Ib u kojem se uspoređuje regorafenib i njegova kombinacija s nivolumabom kod pacijenata sa uznapredovalim karcinomom želuca ili kolorektalnog karcinoma pokazalo je 38% objektivne stope odgovora (44% kod karcinoma želuca i 36% kod kolorektalnog karcinoma) i podnošljivi profil neželjenih efekata u kombinaciji. Ova intrigantna korist može biti posljedica smanjenja makrofaga povezanih s tumorom regorafenibom, povećavajući osjetljivost tumora na nivolumab. Trenutno je u toku suđenje REGONIVO faze II koje bi uskoro moglo potvrditi ovu hipotezu. Pored toga, potonje kliničko ispitivanje faze II pokazalo je da je regorafenib superiorniji od lomustina kod uznapredovalog i relapsiranog glioblastoma. Pokušaj REGOMA u Italiji ukazao je na značajno poboljšanje ukupnog preživljavanja (omjer rizika 0.50; 95% interval pouzdanosti 0.33–0.75; log-rank p = 0.0009) u poređenju sa terapijom lomustinom.

Studije REVERSE provedene su s regorafenibom i cetuksimabom u liječenju metastatskog karcinoma debelog crijeva. Rezultati dobiveni na redoslijedu upotrebe takvih lijekova u liječenju ovog karcinoma sugeriraju da bi idealan redoslijed bio početno davanje regorafeniba praćeno cetuksimabom, različito od standardnog protokola koji se trenutno koristi. Rezultati su pokazali poboljšano sveukupno preživljavanje pacijenata, a čini se da je korist uglavnom rezultat veće aktivnosti cetuksimaba od regorafeniba kao drugog liječenja.

INTEGRAT ispitivanje regorafeniba monoterapija karcinoma želuca pokazala je da se ovaj lijek dobro podnosi i da nema štete u kvalitetu života pacijenata u odnosu na one koji su primali placebo te da se čini da toksičnost nema pretjerano negativan učinak na te parametre. Istraživački projekti naglasili su da su utvrđeni osnovni nivoi bola, apetita, zatvora i fizičkog funkcioniranja značajni prognostički faktori preživljavanja. Također, ovo je ispitivanje pokazalo da je regorafenib imao značajnu aktivnost u primarnoj krajnjoj točki preživljavanja bez napredovanja bolesti. Pored toga, faza II REDOS ispitivanje provedeno je od 2015. do 2018. godine, a autori su pokazali da je strategija za povećanje doze regorafeniba dostižna alternativa standardnoj strategiji doziranja regorafeniba od 160 mg / dan, posebno kod pacijenata sa metastatskim karcinomom debelog crijeva. Također je utvrđeno da su pacijenti liječeni povećanjem doze imali veću učestalost post-progresivnog liječenja i brojčano duže cjelokupno preživljenje.

Što se tiče podnošljivosti regorafeniba kada se koristi za liječenje raka debelog crijeva, dostupni su ograničeni podaci o toleranciji kod starije populacije pacijenata, a odluka mora biti donesena uzimajući u obzir minimalnu korist preživljavanja i profil toksičnosti. Uzimajući u obzir ovaj lijek u liječenju HCC-om, istraživački projekti naglašavaju da postoji prihvatljiv profil tolerancije i da regorafenib pruža korist za preživljavanje. GIST tretman, nekoliko autora navodi da se regorafenib dobro podnosi bez neočekivanih toksičnosti.

Potrebna su dalja istraživanja kako bi se utvrdilo koji pacijenti mogu imati najviše koristi od ovog lijeka. Od 2019. godine, tekuća ispitivanja ispituju može li regorafenib poboljšati ishode sarkoma mekih tkiva, kao što su osteogeni sarkom, liposarkom, Ewingov sarkom i rabdomiosarkom.

 

zaključak

Uprkos petogodišnjem odobrenju i obećavajućoj farmakodinamici, regorafenib je pokazao ograničenu, ali statistički značajnu korist za razne vrste solidnih tumora. Označene indikacije uključuju rak debelog crijeva, GIST i HCC. Napredna ispitivanja faze II pokazala su značajna poboljšanja u preživljavanju karcinoma želuca, glioblastoma i osteosarkoma, što može ukazivati ​​na buduće uključivanje u označene indikacije.

Kombinirana terapija s inhibitorima imunološke kontrolne točke pokazala se korisnom u ispitivanjima faze I, a provode se ispitivanja faze II. Trenutno se regorafenib istražuje i za druge karcinome. Mnoge pojedinačne nuspojave mogu se koristiti kao markeri za bolje ishode liječenja. Među njima su sindrom šake i hipotireoza najviše povezani s poboljšanim preživljavanjem. Ukratko, studije su pokazale da regorafenib može značajno poboljšati preživljavanje uz prihvatljivu toleranciju kod različitih čvrstih tumora.

 

upućivanje

[1] Krishnamoorthy SK, Relias V, Sebastian S, et al. Upravljanje toksičnostima povezanim sa regorafenibom: pregled. Ther Adv Gastroenterol. 2015; 8: 285–97.

[2] Thangaraju P, Singh H, Chakrabarti A. Regorafenib: novi inhibitor tirozin kinaze: kratki pregled njegovog terapijskog potencijala u liječenju metastatskog kolorektalnog karcinoma i naprednih gastrointestinalnih stromalnih tumora. Indijski J Rak. 2015; 52: 257–60.

[3] Grünewald FS, Prota AE, Giese A, Ballmer-Hofer K. Analiza strukturne funkcije aktivacije VEGF receptora i uloga koreceptora u angiogenom signaliziranju. Biochim Biophys Acta Proteini Proteomics. 2010; 1804: 567–80.

[4] Shinkai A, Ito M, Anazawa H, et al. Mapiranje mesta koja su uključena u asocijaciju liganada i disocijaciju na ekstraćelijskom domenu receptora koji sadrži domenu kinazne insercije za vaskularni endotelni faktor rasta. J Biol Chem. 1998; 273: 31283–8.

[5] Fuh G, Li B, Crowley C, et al. Zahtjevi za vezivanje i signalizaciju receptora kinazne domene za vaskularni endotelni faktor rasta. J Biol Chem. 1998; 273: 11197–204.

[6] Eriksson A, Cao R, Roy J, et al. Mali protein Rac koji veže GTP važan je posrednik endotelnih fenestracija i vaskularne permeabilnosti izazvanih vaskularnim endotelnim faktorom rasta. Tiraž. 2003; 107: 1532–8.

[7] Ascierto PA, Kirkwood JM, Grob JJ, et al. Uloga BRAF V600 mutacije u melanomu. J Transl Med. 2012; 10: 85.

[8] Emuss V, Garnett M, Mason C, Marais R. Mutacije C-RAF su rijetke u ljudskog karcinoma, jer C-RAF ima nisku bazalnu kinaznu aktivnost u odnosu na B-RAF. Cancer Res. 2005; 65: 9719–26.

[9] Bruix J, Qin S, Merle P, et al. Regorafenib za pacijente s hepatocelularnim karcinomom koji su napredovali u liječenju sorafenibom (RESORCE): randomizirano, dvostruko slijepo, placebo kontrolirano ispitivanje faze 3. Lancet. 2017; 389: 56–66.

[10] Martin AJ, Gibbs E, Sjoquist K, et al. Kvaliteta života povezana sa zdravljem povezana sa liječenjem regorafenibom u vatrostalnom adenokarcinomu želuca. Rak želuca. 2018; 21: 473–80.

[11] Heo YA, Syed YY. Regorafenib: pregled hepatocelularnog karcinoma. Droge. 2018; 78: 951–8.

[12] Yin X, Yin Y, Shen C, Chen H, Wang J, Cai Z, et al. Rizik od neželjenih događaja povezan sa regorafenibom u liječenju naprednih solidnih tumora: meta-analiza randomiziranih kontroliranih ispitivanja. Onco cilja na ter. 2018; 11: 6405–14.

[13] Lombardi G, De Salvo GL, Brandes AA i dr. Regorafenib u usporedbi s lomustinom u bolesnika s relapsom glioblastoma (REGOMA): multicentrično, otvoreno, randomizirano, kontrolirano ispitivanje faze 2. Lancet Oncol. 2019; 20: 110–9.

[14] Bekaii-Saab T. Pobliži pogled na regorafenib. Clin Adv Hematol Oncol. 2018; 16: 667–9.

[15] Yoshino K, Manaka D, Kudo R, et al. Metastatski kolorektalni karcinom reagira na regorafenib dvije godine: prikaz slučaja. J Med Case Rep. 2; 2017: 11.

0 naklonost
152 Pregleda

Možda će Vam se svidjeti

Komentari su zatvoreni.