Šta je Alzheimerova i Geroprotektor (BNP)

Alzheimer je najčešći uzrok demencije, vrsta je demencije koja uzrokuje probleme s pamćenjem, razmišljanjem i ponašanjem. Simptomi se obično razvijaju polako i vremenom se pogoršavaju, postajući dovoljno ozbiljni da ometaju svakodnevne zadatke.Alzheimerova bolest računa 60 posto na 80 posto slučajeva demencije. Starost je najveći faktor rizika za mnoge bolesti, uključujući Alzheimerovu bolest (AD) i rak.

Geroprotektori, to je senoterapija koja ima za cilj da utiče na uzrok starenja i bolesti povezanih sa starenjem, i time produžava životni vek životinja. Istraživanje New Salk je sada identifikovalo jedinstvenu podklasu ovih jedinjenja, nazvanih geroneuroprotektori (GNP), koji su kandidati za AD lekove i usporavaju proces starenja kod miševa.

 

Alzheimers droge (AD droge) kandidati J147 CMS121 CAD31

 

Uzrok Alzheimerove bolesti

Istraživači vjeruju da ne postoji niti jedan uzrok Alzheimerove bolesti. Kako oboljeti od Alzheimerove bolesti? Bolest se vjerovatno razvija iz više faktora, poput genetike, načina života i okoliša. Naučnici su identificirali faktore koji povećavaju rizik od Alzheimerove bolesti. Iako se neki faktori rizika - dob, porodična istorija i nasljedstvo - ne mogu promijeniti, novi dokazi sugeriraju da mogu postojati i drugi faktori na koje možemo utjecati.

-Age

Najveći poznati faktor rizika za Alzheimerovu bolest je sve veća dob, ali Alzheimerova bolest nije normalan dio starenja. Iako starost povećava rizik, ona nije izravan uzrok Alzheimerove bolesti.

Većina osoba sa bolešću ima 65 godina i više. Nakon 65. godine, rizik od Alzheimerove bolesti udvostručuje se svakih pet godina. Nakon 85. godine rizik doseže gotovo jednu trećinu.

-Porodična historija

Drugi snažan faktor rizika je porodična istorija. Oni koji imaju roditelja, brata ili sestru sa Alzheimerom imaju veću šansu da razviju bolest. Rizik se povećava ako bolest ima više od jednog člana porodice.

-Genetika (nasljednost)

Naučnici znaju da su geni uključeni u Alchajmerovu bolest. Dve kategorije gena utiču na to da li osoba razvija bolest: rizični geni i deterministički geni.

-Povreda glave

Postoji veza između ozljede glave i budućeg rizika od demencije. Zaštitite svoj mozak zakopčavanjem sigurnosnog pojasa, nošenjem kacige prilikom bavljenja sportom i zaštitom vašeg doma.

-Priključak za glavu na srcu

Neki od najjačih dokaza povezuju zdravlje mozga sa zdravljem srca. Ova veza ima smisla, jer se mozak hrani jednom od najbogatijih mreža krvnih sudova, a srce je odgovorno za pumpanje krvi kroz krvne sudove u mozak.

Kandidati za Alchajmerov lijek (AD droga): J147, CMS121, CAD31

Danas je Alzheimer-ova bolest u prvom planu biomedicinskih istraživanja. Istraživači rade na otkrivanju što većeg broja aspekata Alzheimerove bolesti i drugih demencija. Neki od najznačajnijih napretka osvijetlili su kako Alzheimer-ova bolest utječe na mozak. Nadam se da će ovo bolje razumijevanje dovesti do novih tretmana. Trenutno se istražuju mnogi potencijalni pristupi širom svijeta.

Gubitak težine lijek 2,4-Dinitrophenol (DNP) koristi u bodybuilding

Salk-ova Laboratorija za ćelijsku neurobiologiju počela je sa dvije hemikalije koje su pronađene u biljkama koje su pokazale ljekovita svojstva: fisetin, prirodni proizvod dobiven iz voća i povrća, i kurkumin, iz kurkume kari začina. Tim je sintetisao tri AD droga na osnovu njihove sposobnosti da zaštite neurone od višestruke toksičnosti povezane sa starenjem mozga. Laboratorija je pokazala da ova tri sintetička kandidata (poznata kao CMS121, CAD31 i J147), kao i fisetin i kurkumin, smanjili molekularne markere starenja, kao i demenciju, i produžili srednji životni vijek miševa ili mušica.

Važno je da je grupa pokazala da su molekularni putevi angažovani od strane ovih AD kandidata za lekove isto što i dva druga dobro istražena sintetička jedinjenja za koja se zna da produžavaju životni vek mnogih životinja. Iz tog razloga, i na osnovu rezultata njihovih prethodnih studija, tim kaže da fisetin, kurkumin i tri kandidata za AD lijekove ispunjavaju definiciju da su geroneuroprotektori.

Druge studije u laboratoriji određuju da li ova jedinjenja imaju efekte na organe izvan mozga. „Ako ovi lekovi imaju koristi za druge sisteme tela, kao što je održavanje funkcije bubrega i sveukupno zdravlje mišića, mogli bi se koristiti na dodatne načine za lečenje ili prevenciju bolesti starenja“, kaže Schubert.

- kandidati za Alzheimerovu drogu (AD lijek): J147

Curcumin, glavni sastojak indijske karike sa začinima, je višestruko sredstvo koje smanjuje zapaljenje, proizvodnju ROS-a, amiloidnu toksičnost i ekscitotoksičnost, te je vrlo djelotvorno kod modela glodara. Međutim, kurkumin ima vrlo nisku neurotrofnu aktivnost, slabu biodostupnost i slabu penetraciju mozga. Kako bi se poboljšala neurotrofna aktivnost i metabolička stabilnost kurkumina, koristili smo iterativnu kemiju za poboljšanje farmakoloških svojstava, dok smo istovremeno povećavali njegovu moć i aspekte bioloških aktivnosti. U početku je visoko labilni diketo sistem kurkumina modifikovan na pirazol da bi se dobio CNB-001, sa poboljšanom stabilnošću i neuroprotektivnom aktivnošću nad kurkuminom. Sistemsko istraživanje grupa na tri fenilna prstena CNB-001-a otkrilo je da hidroksilne grupe nisu potrebne za aktivnost u sedam testova skrininga. Dodavanje dve metilne grupe u pirazolski spojeni fenilni prsten dovelo je do CNB-023 sa poboljšanom jačinom u odnosu na CNB-001. Međutim, CNB-023 je visoko lipofilni (cLogP = 7.66), a jedinjenja sa visokom lipofilnošću imaju višestruke obaveze. Da bi se smanjila lipofilnost i utvrdili minimalni strukturalni zahtjevi za aktivnost, uklonjena je jedna od dvije cinamil grupe, a daljnja optimizacija dovela je do izuzetno moćnog malog molekula. J147. J147 je 5-10 puta jači u svim testovima skrininga kao CNB-001, dok kurkumin ima malo ili nikakvu aktivnost u bilo kojem testu. J147 nije samo visoko potentan već ima i dobra fizičko-hemijska svojstva (MW = 350, cLogP = 4.5, pSA = 42). J147 (1146963-51-0) je opsežno proučavan u normalnim uzrastima i AD modelima gdje ima izvanrednu terapeutsku efikasnost.

Alzheimers droge (AD droge) kandidati J147 CMS121 CAD31

Neko ko se brine da li se J147 može razgraditi na aromatične amine / hidrazine koji su potencijalno kancerogeni. Da bi se istražila ova mogućnost, proučavana je metabolička stabilnost J147 u mikrosomima, u mišjoj plazmi i in vivo. Pokazalo se to J147 (1146963-51-0) se ne razgrađuje do aromatičnih amina ili hidrazina, da je skela izuzetno stabilna i da je modifikovana na dva ili tri oksidativna metabolita u humanim mikrosomima jetre, miša, pacova, majmuna i psa. Da bismo ispitali sigurnost ovih metabolita, sintetizirali smo sva tri mikrosomska metabolita ljudske jetre i testirali ih na biološku aktivnost u testovima neuroprotekcije. Nijedan od ovih metabolita nije toksičan, a mnogi od metabolita imaju biološke aktivnosti slične onima kod J147-a.

- kandidati za Alzheimerovu drogu (AD lijek): CMS121

CMS121 je derivat od fisetin. U proteklih nekoliko godina pokazali smo da je flavonoid fisetin oralno aktivan, neuroprotektivan i molekul za poboljšanje kognicije u nekoliko životinjskih modela poremećaja CNS-a. Fisetin ima direktno antioksidativno djelovanje i može održavati unutarćelijski nivo GSH pod stresom. Uz to, fisetin ima i neurotrofno i protuupalno djelovanje. Ovaj širok spektar djelovanja sugerira da fisetin ima sposobnost smanjenja gubitka neurološke funkcije povezane s višestrukim poremećajima. Međutim, njegova relativno visoka EC50 u testovima na bazi ćelija (2–5 μM), niska lipofilnost (cLogP 1.24), visoka tPSA (107) i loša bioraspoloživost ograničili su fisetin za daljnji razvoj kao kandidata za lijek.

Alzheimers droge (AD droge) kandidati J147 CMS121 CAD31

Izazov je bio da se poboljša potentnost fisetina u višestrukim neuroprotektivnim putevima, dok se istovremeno menjaju njegove fizičko-hemijske osobine da bi bile konzistentnije sa onima uspešnih lekova za CNS (molekulska težina ≤ 400, cLogP ≤ 5, PSA ≤ 90, HBD ≤ 3, HBA ≤ 7) Dva različita pristupa su korišćena za poboljšanje fetina. U prvoj, različite hidroksilne grupe su modifikovane na sistematski način kako bi se eliminisali mogući metaboliti sulfata / glukuronidata. U drugom pristupu, flavonska skela je promenjena u kinolin, dok je istovremeno održavala ključne strukturalne elemente fisetina. Koristeći naš pristup multitargetskog otkrivanja lekova, generisali smo veliki broj derivata sa značajno poboljšanim aktivnostima u neuroprotektivnoj oksitozi i testovi ishemije vitro. Tri dodatne aktivnosti fisetina zadržane su u derivatima, uključujući održavanje GSH, inhibiciju mikroglijalne aktivacije indukovane bakterijskim lipopolisaharidima (LPS) i diferencijaciju PC12 ćelija, što je mjera neurotrofne aktivnosti. Derivat Flavona CMS-140 i derivat kinolona CMS-121 su 600 i 400 puta jači od fosinata u testu ishemije (Slika. Prema tome, moguće je održati multitalitetne kvalitete polifenola uz poboljšanje i fiziohemijske i farmakološka svojstva spoja.

- kandidati za Alzheimerovu drogu (AD lijek): CAD31

Svi višestruki fiziološki efekti CAD31-a bili su povoljni u kontekstu sprečavanja nekih toksičnih događaja u neurodegenerativnim bolestima povezanim sa starošću.

CAD31 je kandidat za lijek za Alzheimerovu bolest (AD) koji je odabran na osnovu njegove sposobnosti da stimulira replikaciju neuralnih ćelija preteča izvedenih iz ljudskih embrionalnih matičnih ćelija kao i kod miševa APPswe / PS1ΔE9 AD. Da bi se CAD-31 pomaknuo prema klinici, preduzeti su eksperimenti kako bi se utvrdila njegova neuroprotektivna i farmakološka svojstva, kao i da bi se ispitala njegova terapeutska efikasnost u rigoroznom mišjem modelu AD.

CAD31 ima moćna neuroprotektivna svojstva u šest različitih testova nervnih ćelija koji oponašaju toksičnost u starom mozgu. Farmakološke i preliminarne toksikološke studije pokazuju da je CAD31 mozak-penetrant i verovatno siguran. Kada se hrane starim, simptomatskim APPswe / PS1ΔE9 AD miševima počevši od 10 mjeseci starosti za 3 dodatnih mjeseci u terapeutskom modelu bolesti, došlo je do smanjenja deficita pamćenja i upale mozga, kao i do povećanja izražavanja sinaptičke proteine. Podaci o metabolizmu malih molekula iz mozga i plazme pokazali su da je glavni učinak CAD-31-a usmjeren na metabolizam masnih kiselina i upalu. Analiza puteva podataka o ekspresiji gena pokazala je da CAD-31 ima značajne efekte na metaboličke puteve stvaranja sinapsi i AD.

zaključak

Istraživačka grupa se sada fokusira na dobijanje dva GNP-a u kliničkim ispitivanjima kod ljudi. Derivat fisetina, CMS121, trenutno je u studijama toksikologije za životinje potreban za odobrenje FDA za početak kliničkih ispitivanja. Kurkuminski derivat, J147, pod pregledom FDA za dozvolu za početak kliničkih ispitivanja za AD početkom sljedeće godine. Grupa planira ugraditi biokemijske markere za starenje u klinička ispitivanja kako bi se utvrdili potencijalni geoprotektivni efekti. Istraživači kažu da otkriće ovih AD kandidata potvrđuje model otkrivanja lijekova koji su razvili kao prihvatljiv metod za identifikaciju dodatnih GNP compound koji će pomoći u promovisanju zdravog starenja. To bi moglo značajno ubrzati cjevovod za lijekove za liječenje bolesti starenja za koje trenutno ne postoje lijekovi.

1 naklonost
5326 Pregleda

Možda će Vam se svidjeti

Komentari su zatvoreni.