Šta je Alzheimerova i Geroprotektor (BNP)

Alzheimer je najčešći uzrok demencije, vrsta demencije koja uzrokuje probleme sa pamćenjem, razmišljanjem i ponašanjem. Simptomi se obično razvijaju polako i vremenom se pogoršavaju, što postaje dovoljno ozbiljno da ometa svakodnevne zadatke.Alzheimerova bolest računa 60 posto na 80 posto slučajeva demencije. Starost je najveći faktor rizika za mnoge bolesti, uključujući Alzheimerovu bolest (AD) i rak.

Geroprotektori, to je senoterapija koja ima za cilj da utiče na uzrok starenja i bolesti povezanih sa starenjem, i time produžava životni vek životinja. Istraživanje New Salk je sada identifikovalo jedinstvenu podklasu ovih jedinjenja, nazvanih geroneuroprotektori (GNP), koji su kandidati za AD lekove i usporavaju proces starenja kod miševa.

Alzheimers droge (AD droge) kandidati J147 CMS121 CAD31

Uzrok Alchajmerove bolesti

Istraživači vjeruju da ne postoji niti jedan uzrok Alzheimerove bolesti. Kako dobijate Alzheimerovu bolest? Bolest se verovatno razvija iz više faktora, kao što su genetika, način života i životna sredina. Naučnici su identifikovali faktore koji povećavaju rizik od Alchajmerove bolesti. Dok neki rizični faktori - starost, porodična istorija i nasleđe - ne mogu da se promene, novi dokazi ukazuju da mogu postojati i drugi faktori na koje možemo uticati.

-Age

Najveći poznati faktor rizika za Alchajmerovu bolest je povećanje starosti, ali Alzheimerova bolest nije normalan dio starenja. Iako starost povećava rizik, to nije direktan uzrok Alchajmerove bolesti.

Većina osoba sa bolešću su 65 i stariji. Nakon starenja 65, rizik od Alchajmera udvostručuje se svakih pet godina. Nakon starenja 85, rizik doseže skoro trećinu.

-Porodična historija

Drugi snažan faktor rizika je porodična istorija. Oni koji imaju roditelja, brata ili sestru sa Alzheimerom imaju veću šansu da razviju bolest. Rizik se povećava ako bolest ima više od jednog člana porodice.

-Genetika (nasljednost)

Naučnici znaju da su geni uključeni u Alchajmerovu bolest. Dve kategorije gena utiču na to da li osoba razvija bolest: rizični geni i deterministički geni.

-Povreda glave

Postoji veza između povrede glave i budućeg rizika od demencije. Zaštitite svoj mozak tako što ćete vezati sigurnosni pojas, nositi kacigu kada sudjelujete u sportu i „zaštititi od pada“ svoj dom.

-Priključak za glavu na srcu

Neki od najjačih dokaza povezuju zdravlje mozga sa zdravljem srca. Ova veza ima smisla, jer se mozak hrani jednom od najbogatijih mreža krvnih sudova, a srce je odgovorno za pumpanje krvi kroz krvne sudove u mozak.

Kandidati za Alchajmerov lijek (AD droga): J147, CMS121, CAD31

Danas je Alzheimerova bolest na čelu biomedicinskih istraživanja. Istraživači rade na otkrivanju što više aspekata Alzheimerove bolesti i drugih demencija. Neki od najznačajnijih napretka su rasvetlili kako Alzheimerova bolest utiče na mozak. Nadamo se da će bolje razumijevanje dovesti do novih tretmana. Mnogi potencijalni pristupi su trenutno pod istragom širom svijeta.

Gubitak težine lijek 2,4-Dinitrophenol (DNP) koristi u bodybuilding

Salk-ova Laboratorija za ćelijsku neurobiologiju počela je sa dvije hemikalije koje su pronađene u biljkama koje su pokazale ljekovita svojstva: fisetin, prirodni proizvod dobiven iz voća i povrća, i kurkumin, iz kurkume kari začina. Tim je sintetisao tri AD droga na osnovu njihove sposobnosti da zaštite neurone od višestruke toksičnosti povezane sa starenjem mozga. Laboratorija je pokazala da ova tri sintetička kandidata (poznata kao CMS121, CAD31 i J147), kao i fisetin i kurkumin, smanjili molekularne markere starenja, kao i demenciju, i produžili srednji životni vijek miševa ili mušica.

Važno je da je grupa pokazala da su molekularni putevi angažovani od strane ovih AD kandidata za lekove isto što i dva druga dobro istražena sintetička jedinjenja za koja se zna da produžavaju životni vek mnogih životinja. Iz tog razloga, i na osnovu rezultata njihovih prethodnih studija, tim kaže da fisetin, kurkumin i tri kandidata za AD lijekove ispunjavaju definiciju da su geroneuroprotektori.

Druge studije u laboratoriji određuju da li ova jedinjenja imaju efekte na organe izvan mozga. „Ako ovi lekovi imaju koristi za druge sisteme tela, kao što je održavanje funkcije bubrega i sveukupno zdravlje mišića, mogli bi se koristiti na dodatne načine za lečenje ili prevenciju bolesti starenja“, kaže Schubert.

- kandidati za Alchajmerov lijek (AD droga): J147

Curcumin, glavni sastojak indijske karike sa začinima, je višestruko sredstvo koje smanjuje zapaljenje, proizvodnju ROS-a, amiloidnu toksičnost i ekscitotoksičnost, te je vrlo djelotvorno kod modela glodara. Međutim, kurkumin ima vrlo nisku neurotrofnu aktivnost, slabu biodostupnost i slabu penetraciju mozga. Kako bi se poboljšala neurotrofna aktivnost i metabolička stabilnost kurkumina, koristili smo iterativnu kemiju za poboljšanje farmakoloških svojstava, dok smo istovremeno povećavali njegovu moć i aspekte bioloških aktivnosti. U početku je visoko labilni diketo sistem kurkumina modifikovan na pirazol da bi se dobio CNB-001, sa poboljšanom stabilnošću i neuroprotektivnom aktivnošću nad kurkuminom. Sistemsko istraživanje grupa na tri fenilna prstena CNB-001-a otkrilo je da hidroksilne grupe nisu potrebne za aktivnost u sedam testova skrininga. Dodavanje dve metilne grupe u pirazolski spojeni fenilni prsten dovelo je do CNB-023 sa poboljšanom jačinom u odnosu na CNB-001. Međutim, CNB-023 je visoko lipofilni (cLogP = 7.66), a jedinjenja sa visokom lipofilnošću imaju višestruke obaveze. Da bi se smanjila lipofilnost i utvrdili minimalni strukturalni zahtjevi za aktivnost, uklonjena je jedna od dvije cinamil grupe, a daljnja optimizacija dovela je do izuzetno moćnog malog molekula. J147. J147 je 5-10 puta jači u svim testovima skrininga kao CNB-001, dok kurkumin ima malo ili nikakvu aktivnost u bilo kojem testu. J147 nije samo visoko potentan već ima i dobra fizičko-hemijska svojstva (MW = 350, cLogP = 4.5, pSA = 42). J147 (1146963-51-0) je opsežno proučavan u normalnim uzrastima i AD modelima gdje ima izvanrednu terapeutsku efikasnost.

Alzheimers droge (AD droge) kandidati J147 CMS121 CAD31

Neko se brine da se J147 može degradirati na aromatične amine / hidrazine koji su potencijalno kancerogeni. Da bi istražili ovu mogućnost, metabolička stabilnost J147-a je proučavana u mikrosomima, u plazmi miša i in vivo. To je pokazano J147 (1146963-51-0) se ne razgrađuje do aromatičnih amina ili hidrazina, da je skela izuzetno stabilna i da je modifikovana na dva ili tri oksidativna metabolita u humanim mikrosomima jetre, miša, pacova, majmuna i psa. Da bismo ispitali sigurnost ovih metabolita, sintetizirali smo sva tri mikrosomska metabolita ljudske jetre i testirali ih na biološku aktivnost u testovima neuroprotekcije. Nijedan od ovih metabolita nije toksičan, a mnogi od metabolita imaju biološke aktivnosti slične onima kod J147-a.

- kandidati za Alchajmerov lijek (AD droga): CMS121

CMS121 je derivat od fisetin. U proteklih nekoliko godina pokazali smo da je flavonoidni fetotin oralno aktivan, neuroprotektivan i molekul koji poboljšava kogniciju u nekoliko životinjskih modela CNS poremećaja. Fisetin ima direktnu antioksidativnu aktivnost i može održati intracelularne nivoe GSH pod stresom. Pored toga, fisetin ima i neurotrofnu i antiinflamatornu aktivnost. Ovaj širok spektar aktivnosti sugeriše da fisetin ima sposobnost da smanji gubitak neurološke funkcije povezane sa višestrukim poremećajima. Međutim, njen relativno visok EC50 u staničnim testovima (2-5 μM), niska lipofilnost (cLogP 1.24), visoki pSA (107) i slaba bioraspoloživost imaju ograničen fetin za dalji razvoj kao kandidat za lijek.

Alzheimers droge (AD droge) kandidati J147 CMS121 CAD31

Izazov je bio da se poboljša potentnost fisetina u višestrukim neuroprotektivnim putevima, dok se istovremeno menjaju njegove fizičko-hemijske osobine da bi bile konzistentnije sa onima uspešnih lekova za CNS (molekulska težina ≤ 400, cLogP ≤ 5, PSA ≤ 90, HBD ≤ 3, HBA ≤ 7) Dva različita pristupa su korišćena za poboljšanje fetina. U prvoj, različite hidroksilne grupe su modifikovane na sistematski način kako bi se eliminisali mogući metaboliti sulfata / glukuronidata. U drugom pristupu, flavonska skela je promenjena u kinolin, dok je istovremeno održavala ključne strukturalne elemente fisetina. Koristeći naš pristup multitargetskog otkrivanja lekova, generisali smo veliki broj derivata sa značajno poboljšanim aktivnostima u neuroprotektivnoj oksitozi i testovi ishemije vitro. Tri dodatne aktivnosti fisetina zadržane su u derivatima, uključujući održavanje GSH, inhibiciju mikroglijalne aktivacije indukovane bakterijskim lipopolisaharidima (LPS) i diferencijaciju PC12 ćelija, što je mjera neurotrofne aktivnosti. Derivat Flavona CMS-140 i derivat kinolona CMS-121 su 600 i 400 puta jači od fosinata u testu ishemije (Slika. Prema tome, moguće je održati multitalitetne kvalitete polifenola uz poboljšanje i fiziohemijske i farmakološka svojstva spoja.

- Kandidati za Alchajmerov lijek (AD droga): CAD31

Svi višestruki fiziološki efekti CAD31-a bili su povoljni u kontekstu sprečavanja nekih toksičnih događaja u neurodegenerativnim bolestima povezanim sa starošću.

CAD31 je kandidat za Alchajmerovu bolest (AD) koji je izabran na osnovu njegove sposobnosti da stimuliše replikaciju neuronskih prekursorskih ćelija nastalih iz embrionalnih matičnih ćelija, kao i APPswe / PS1ΔE9 AD miševa. Da bi se CAD-31 pomerio prema klinici, sprovedeni su eksperimenti da bi se odredile njegove neuroprotektivne i farmakološke osobine, kao i da bi se testirala njegova terapeutska efikasnost u rigoroznom mišjem modelu AD.

CAD31 ima moćna neuroprotektivna svojstva u šest različitih testova nervnih ćelija koji oponašaju toksičnost u starom mozgu. Farmakološke i preliminarne toksikološke studije pokazuju da je CAD31 mozak-penetrant i verovatno siguran. Kada se hrane starim, simptomatskim APPswe / PS1ΔE9 AD miševima počevši od 10 mjeseci starosti za 3 dodatnih mjeseci u terapeutskom modelu bolesti, došlo je do smanjenja deficita pamćenja i upale mozga, kao i do povećanja izražavanja sinaptičke proteine. Podaci o metabolizmu malih molekula iz mozga i plazme pokazali su da je glavni učinak CAD-31-a usmjeren na metabolizam masnih kiselina i upalu. Analiza puteva podataka o ekspresiji gena pokazala je da CAD-31 ima značajne efekte na metaboličke puteve stvaranja sinapsi i AD.

zaključak

Istraživačka grupa se sada fokusira na dobijanje dva GNP-a u kliničkim ispitivanjima kod ljudi. Derivat fisetina, CMS121, trenutno je u studijama toksikologije za životinje potreban za odobrenje FDA za početak kliničkih ispitivanja. Kurkuminski derivat, J147, pod pregledom FDA za dozvolu za početak kliničkih ispitivanja za AD početkom sljedeće godine. Grupa planira ugraditi biokemijske markere za starenje u klinička ispitivanja kako bi se utvrdili potencijalni geoprotektivni efekti. Istraživači kažu da otkriće ovih AD kandidata potvrđuje model otkrivanja lijekova koji su razvili kao prihvatljiv metod za identifikaciju dodatnih GNP compound koji će pomoći u promovisanju zdravog starenja. To bi moglo značajno ubrzati cjevovod za lijekove za liječenje bolesti starenja za koje trenutno ne postoje lijekovi.

1 naklonost
4440 Pregleda

Možda će Vam se svidjeti

Komentari su zatvoreni.