Sve o prahu Crizotinib

1.Kakav je kristotinib prah?
2.Kako funkcioniše Crizotinib prah?
3. Crizotinib prah Materijali i metode
4.Proizvodi i indikacije za prah Crizotinib
5. Klinička ispitivanja za Crizotinib prah
6. Zaključak praška Crizotinib
7. Gde kupiti Crizotinib prah?


Crizotinib praškasti video


I.Crizotinib prah osnovni znakovi:

ime: Crizotinib prah
CAS: 877399-52-5
Molekulska formula: C21H22Cl2FN5O
Molekularna težina: 450.343
Melt Point: 197-203 ° C
Vrijeme skladištenja: RT
boja: bijeli do bledo-žuti prah


1.Kakav je kristotinib prah?aasraw

Crizotinib prah(trgovački naziv Xalkori, Pfizer) je lek protiv kancera koji deluje kao ALK (anaplastična limfoma kinaza) i inhibitor ROS1 (c-ros oncogene 1), odobren za tretman nekog malokalibarskog karcinoma pluća (NSCLC) u SAD i neke druge zemlje, i podvrgnuto kliničkim ispitivanjima testiranja njegove sigurnosti i efikasnosti u anaplastičnom velikom ćelijskom limfomu, neuroblastomu i drugim naprednim čvrstim tumorima kod odraslih i djece.

Crizotinib prah je sredstvo protiv kancera koje deluje kao anaplastični inhibitor kinaze limfoma i nedavno je odobren za lečenje karcinoma pluća nelikvidnih ćelija. Retrosintetička analiza ovog molekula očigledno zahteva naše glavne građevinske blokove, kako je opisano u šemi 1, racemski 1- (2,6-dichloro-3-fluorophenyl) ethanol vrlo zanimljiv cilj za biotransformacije. Zaista, neke istraživačke grupe su već prijavile svoje rezultate o biokatalitičkim ili biotransformacionim pristupima za dolazak na željeni intermedijer.


2.Kako Crizotinib puder radi?aasraw

Crizotinib prašak ima strukturu aminopiridina i funkcioniše kao inhibitor proteinske kinaze kompetitivnim vezivanjem unutar ATP vezujućeg džepa ciljnih kinaza. O 4-u% pacijenata sa karcinomom pluća ne-malih ćelija imaju hromozomsko preuređivanje koje generiše fuzioni gen između EML4-a ("EIN4" ("Echinoderm microtubule-related protein-like 9,000") i ALK ("anaplastična limfomska kinaza"), što rezultira konstitutivnom kinazom aktivnost koja doprinosi kancerogenezi i čini se da pogađa maligni fenotip. Aktivnost kinaze fuzionog proteina je inhibirana prahom Crizotinib. Pacijenti sa ovom fuzijom gena su tipično mlađi nepušači koji nemaju mutacije ni u genu receptora faktora epidermalnog rasta (EGFR) niti u K-Ras genu. Broj novih slučajeva ALK-fusion NSLC je oko 45,000 godišnje u SAD i oko XNUMX-a širom svijeta.

Smatra se da su ALK mutacije važne za pokretanje malignog fenotipa u oko 15% slučajeva neuroblastoma, retkog oblika raka perifernog nervnog sistema koji se javlja skoro isključivo kod veoma male dece.

Crizotinib prah inhibira tirozin-kinazu receptora faktora rasta c-Met / hepatocitnog faktora rasta, koji je uključen u onkogenezu brojnih drugih histoloških oblika malignih neoplazmi.

Trenutno se smatra da prah crizotinib vrši svoje efekte modulacijom rasta, migracije i invazije malignih ćelija. Druge studije ukazuju na to da prah Crizotinib može djelovati i putem inhibicije angiogeneze kod malignih tumora.

Da bi dobili kiralni derivat 1-feniletanola, Liang i saradnici su koristili nekoliko mikroorganizama za efikasno smanjenje ketona prema intermedijeru. Druge grupe su pokušale da povećaju efikasnost i selektivnost prema hiralnom intermedijeru koristeći slične pristupe. Odgovarajuća ruta koju je objavio Koning i saradnici kompanije Pfizer otkrivaju strategiju za proizvodnju racemskog alkohola tradicionalnom redukcijom NaBH4-a, nakon čega sledi acetilacija, rezolucija posredovana PLE i Inverzijom Mitsunobu prema traženom enantiomeru.

Lipaze su uvek prva opcija kada razmišljaju o dobijanju visoko enantiomernih čistih hiralnih alkohola kinetičkim rezolucijama ili metodama dinamičke kinetičke rezolucije (DKR). Osim toga, lipaze se mogu kombinovati sa katalizatorima racemizacije, naime kompleksima paladijum, iridijum, vanadij ili rutenijumski kompleksi. Nažalost, prema našem saznanju, nisu pronađeni izvještaji lipaza koji se koriste na kinetičkom ili DKR 1- (2,6-dichloro-3-fluorophenyl) ethanolu.

U našem neprekidnom naporu u pravcu razvoja biokatalitičkih protokola za sintezu intermedijara za sintezu API-a, ovdje smo prijavili naše studije o kinetičkom i DKR 1- (2,6-dichloro-3-fluorophenyl) ethanolu, važnom intermedijeru na Crizotinib prahu sinteza.

Prazno


3.Crizotinib prah Materijali i metodeaasraw

ime: Crizotinib prah
CAS: 877399-52-5
Molekulska formula: C21H22Cl2FN5O
Molekularna težina: 450.343
Melt Point: 197-203 ° C
Vrijeme skladištenja: RT
boja: bijeli do bledo-žuti prah

1- (2,6-Dichloro-3-fluoro-fenil) -etanol i izopropenil acetat kupljeni od Sigma-Aldrich. Candida antarctica lipaza B (CAL B) kupljena od Novozymes. Svi ostali materijali su bili najmanje reagensi.

  • Reakcije kinetičke rezolucije

Reakciona smeša je komponovana 3 mL rastvorom 0.048 mmol 1- (2,6-dihloro-3-fluoro-fenil) -etanola, 0.096 mmol acil donora i 60 mg enzima (20% w / v) u rastvaraču. Reakcije projekcije su izvedene u pločama od silicijum karbida na temperaturi od 60-80 ° C, uz magnetno mešanje, kako bi se dobio 1- (2,6-dihloro-3-fluorofenil) etil acetat (1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.26 (dd, 8.3 (X, 5.6, 5H), 7.03 (t, J = 8.5 Hz, 3H), 6.39 (q, J = 7.1 Hz, 3H) 2.09H) Da bi se utvrdio uticaj različitih komponenata reakcionog medija, procenjeni su enzimi, rastvarač, donor acil i temperatura.Aliquot 3 μL prenijeti u novu bočicu i dodati 1.66 μL etil acetata i analizirati u GC -FID.

  • Reakcije dinamičke kinetičke rezolucije (DKR) u kontinuiranom toku

Eksperimenti kontinuiranog protoka izvedeni su pomoću sistema za protok vazduha u Aziji (Syrris) koji uključuje pumpu za špricu, grijač i staklenu kolonu. Staklena kolona je upakovana imobilizovanim CAL B i VOSO4.XH2O naizmenično. Reaktor s mljevkom 10 mL sa slojem enzima 4 (svaki sloj koji sadrži 500 mg katalizatora) i 3 slojeva VOSO4.XH2O (svaki sloj koji sadrži 500 mg katalizatora) odvojen tankim slojem pamuka. Reaktor upakovan u krevet je zagrejan na 80 ° C i perfuziran sa izooktanom brzinom protoka 1.0 mL.min? 1. Reakcije kontinuiranog protoka izvedene su pumpanjem rastvora izooktana (15 mL) 1- (2,6-dihloro-3-fluoro-fenil) -etanola (0.1 M) i vinil acetata kao acil donora (0.1 M) preko pune kutije reaktor brzine protoka 0.1, 0.5 i 1.0 mL.min? 1, koji odgovaraju vremenu boravka 100, 50 i 10 min, respektivno. Zbog dugog vremena reakcije u seriji, rešenje je reciklirano u kontinuiranom toku kako bi se optimizovali rezultati konverzije. Alikvotovi 20 μL sakupljeni su iz izlaza reaktora nakon što su pumpa reakcionog rastvora dva puta u toku boravka i nakon 21 h. Nakon toga, alikvote su razblažene etil acetatom do 1.0 mL rastvora i analizirane pomoću GC-FID.

  • Analiza hromatografije

Kinetička rezolucija i dinamička kinetička rezolucija
1- (2,6-Dihloro-3-fluorofenil) -etanol GC-FID: (Shimadzu CG2010 - kiralni kapilarni stupac Gamadex - 225) Uzorci 8 μL su injektirani na 117 ° C. Peć se zagreva na 2 ° C / min do 150 ° C, a zatim se održava za 5 min i na 30 ° C / min do 200 ° C, a zatim se održava za 1 min, sa 3.0 ml / min protokom i režimom ubrizgavanja u Split (Odnos: 20: 1).

  • Rezultati i diskusije

Na osnovu našeg prethodnog iskustva o kinetičkim rezolucijama derivata sek-feniletanola, naučili smo se ovih godina da su orto-supstituisani aril alkoholi manje reaktivni za kinetičku rezoluciju. Pošto 1- (2,6-dihloro-3-fluorofenil) etanol (2) sadrži supstituente na oba orto položaja, očekivali smo duga vremena reakcije za ovu transformaciju. Počeli smo s prikazivanjem uticaja donora acila na ishod reakcije kada koristimo komercijalno imobilizovano CAL B (N435) kod 60 ° C i cikloheksan kao solvent za 10 dane (Tabela 1).

Donošenje Acil donora za kinetičku rezoluciju 1- (2,6-dichloro-3-fluorophenyl) etanola (2) posredovanim imobilizovanim CAL-B.

Ulaz Acyl Donor (1 eq) Conv. (%) eeprod (%) E

  • 1 Isopropenil acetat 44 99> 200
  • 2 Etil acetat 32 99> 200
  • 3 Vinilacetat 26 95 54

Uslovi reakcije: 1- (2,6-dichloro-3-fluorophenyl) -ethanol (2) (0.048 mmol, 10mg), izopropenil acetat ili vinil acetat ili etil acetat (1eqv) kao acil donor i 60mg (20% w / CAL B Novozym 435 (N435) u cikloheksanu (3 mL) za 10 dana na 60 ° C, mereno GC-FID metodom i enantioselektivnost merena je na osnovu (S) -1- (2,6-dihloro-3-fluorofenil) etanola i odgovarajuće vreme zadržavanja estera.


Prazno


4.Proizvodi i indikacije za prah Crizotinibaasraw

U avgustu 26, 2011, američka administracija za hranu i liječenje odobrila je Crizotinib prah (Xalkori) za liječenje nekih malignih kancera pluća ne-malih ćelija u lokalnoj ili naprednoj metodi (lokalno napredovale ili metastatičke) koje izražavaju abnormalni anaplastični limfom-kinazni (ALK) gen. Za odobrenje je bio potreban molekularni test prateće grupe za fuziju EML4-ALK. U martu 2016, američka administracija za hranu i lekove odobrila je Crizotinib prah u ROS1-pozitivnom ne-malom ćelijskom karcinomu pluća.

Kao što je i očekivano, izopropenil acetat vodi do najboljih rezultata na kinetičkoj rezoluciji 1- (2,6-dichloro-3-fluorophenyl) ethanola (2), stižeći željeni acetilovani R-enantiomer u dobre konverzije i visoku selektivnost (Tabela 1, unos 1). Vinil acetat je verovatno bio previše reaktivan u projektovanim reakcionim uslovima, što je dovelo do smanjenja enantiomernog odnosa. Izvršen je prazni eksperiment kako bi se procijenila neatalizirana reakcija i mogli su dobiti male količine acetiliranog alkohola (<10%). Što se tiče etil acetata, iznenađujuće je predstavljala zanimljivu selektivnost sa umerenom konverzijom (Tabela 1, unosi 3 i 2 respektivno). Uprkos činjenici da Tablica 1 predstavlja rezultate za kinetičku rezoluciju nakon 10 dana, reakcije su praćene u prvim 3 danima svaki 12 h i nakon 3rd dana, svaki 24 h. Ono što se može videti je poboljšanje konverzije tokom dana do 10 dana reakcije. Daljnja reakcija je takođe procenjena (12 dana), ali nije primećeno poboljšanje konverzije.

Da bi pokušali smanjiti vrijeme reakcije, jedna od strategija je bila da proceni efekat većih proporcija donora acila, ali nažalost sa vrijednostima većim od dva ekvivalenta enantiomerni omjer pada od> 200 do 31, što pokazuje da hemijska esterifikacija uzima mesto. Još jedan pokušaj bio je prikazivanje drugih lipaza, ali nisu pronađeni bolji rezultati u poređenju sa komercijalno imobilizovanim CAL B (N435) (Tabela S1 - Podrška informacija).

Kako bi se pokušalo smanjiti dugo vrijeme reakcije dobijene za ovaj specifičan supstrat, procijenjene su različite temperature i rastvarači.

Skrining rastvarača za kinetičku rezoluciju 1- (2,6-dichloro-3-fluorophenyl) etanola, koristeći izopropenil acetat posredovan imobilizovanim CAL B.

Ulaz T (° C) Vreme rastvarača (dana) Konv. (%) eeprod (%) E

  • 1 60 ACN 5 2 99> 200
  • 2 60 Acetone 5
  • 3 60 MTBE 5
  • 4 60 Toluen 5 11 99> 200
  • 5 60 Hexane 6
  • 6 60 Heptan 6 39 99> 200
  • 8 70 Isooktan 5 45 99> 200
  • 9 75 Isooktan 5 40 99> 200
  • 10 80 Isooktan 5 44 99> 200

Uslovi reakcije: 1- (2,6-dichloro-3-fluorophenyl) ethanol (2) (0.048 mmol, 10mg), izopropenil acetat (2eqv) kao acil donor i 60mg (20% w / w) Novozym 435 u različitim rastvaračima (3 mL, ACN - acetonitril, MTBE - metil ter-butil eter), mjereno GC-FID metodom i enantioselektivnost merena je na bazi (S) -1- (2,6-dichloro-3-fluorophenyl) etanola i odgovarajućih vremena zadržavanja estra.

Kao što je primećeno u Tabeli 2, među svim rastvaračima koji su ocijenjeni za željenu rezoluciju, izooktan je predstavio najbolje rezultate u smislu vremena reakcije. Ispitovanim uslovima, u 70 ° C, izooktan može dovesti do 45% konverzije (prinos 42%) nakon 5 dana, smanjenje 50% vremena reakcije (Tabela 2, unos 7). Ostali rastvarači kao što su aceton, MTBE, acetonitril (ACN), toluen i heksan, nisu uspeli ili su doveli do vrlo loših konverzija. Na višim temperaturama nije bilo moguće poboljšati konverziju reakcije. Izuzetak je heptan, koji može dovesti do sličnih rezultata u izooktanu, ali kasnije može dovesti do bolje stabilnosti za imobilizovani enzim.

Uprkos dobrim rezultatima dobijenim pod uslovima kinetičke rezolucije, 50% proizvoda je otpad ili treba racemizirati kako bi se ponovo koristio u drugoj kampanji.

Na osnovu dobijenih rezultata za kinetičku rezoluciju 1- (2,6-dichloro-3-fluorophenyl) ethanola (2), odlučili smo da krenemo napred kako bismo razvili metodu DKR-a koja bi trebala dati željeni acetilovani R-enantiomer 1- (2,6-dihloro-3-fluorofenil) etanol (2) kao glavni proizvod. Ova strategija zasniva se na činjenici da nakon DKR-a, jednostavna hidroliza dovodi do željenog enantiomera, koji se može spojiti sa bočnim lancem kroz standardnu ​​proceduru nukleofilne aromatične supstitucije. Za ovu svrhu su testirani dva različita katalizatora racemizacije, vanadil sulfat19-25 i Shvo's ruthenium katalizator.26-30

Reakcije su izvedene na 70 ° C, koristeći izopropenil acetat kao acil donor i konverziju analizirana GC-FID dnevno tokom 5 dana. Važno je napomenuti da donatori acilnih lanaca nisu najbolji izbor za DKR posredovanih vanadijumskim katalizatorima, kao što su već prijavili druge grupe.20,22. Uprkos tome, odlučili smo da zadržimo izopropenil acetat, jer već znamo da bi kinetička rezolucija trebala biti stepen ograničenja brzine našeg procesa i akil donor sa dugim lancem, kao vinil dekanoat, mogao bi još više povećati vrijeme reakcije. 31 Rezultati dobijeni za dinamičku kinetičku rezoluciju prikazani su u Tabeli 3.

DKR 1- (2,6-dihloro-3-fluorofenil) etanola (2) posreduje imobilizovanim CAL-B i različitim katalizatorima racemizacije u serijskim uslovima.

Entry Racemization Catalyst Conv. (%) eeprod (%) Selektivnost (%)

  • 1 VOSO4 30 98> 99
  • 2 Shvo 35 92> 99

Uslovi reakcije: 1- (2,6-dichloro-3-fluoro-phenyl) -ethanol (0,1 M), izopropenil acetat (0,1 M) kao acil donor, u izooktanu (15 mL) su prevezeni mešanjem svih reagensa i katalizatora na seriju reaktor. Utvrđena pomoću GC-FID i enantioselektivnosti merena je na osnovu (S) -1- (2,6-dihloro-3-fluorofenil) etanola i odgovarajućih vremena zadržavanja estera.

Prazno


5. Klinički testovi za Crizotinib prahaasraw

Crizotinib prašak je izazvao smanjenje ili stabilizaciju tumora u 90% od pacijenata sa 82-om koji nose ALK fuzioni gen. Tumori su smanjili najmanje 30% u 57% osoba liječenih. Većina je imala adenokarcinom i nikada nije pušila ili bila nekadašnja pušača. Prije primjene Crizotinib praha, prošli su tretman sa prosečno još tri lijeka, a očekuje se da će se reagovati na standardnu ​​terapiju samo od 10%. Dobijen je 250 mg Crizotinib prašak dva puta dnevno u medijskom trajanju od šest meseci. Približno 50% ovih pacijenata je pretrpio bar jedan neželjeni efekat, kao što je mučnina, povraćanje ili dijareja. Neki odgovori na Crizotinib prah trajali su do 15 meseci.

Faza 3 suđenja, PROFIL 1007, upoređuje Crizotinib prah sa standardnom hemoterapijom drugog reda (pemetreksed ili taksoter) u lečenju ALK-pozitivnog NSCLC. Pored toga, fazna 2 probna verzija, PROFILE 1005, istražuje pacijente koji ispunjavaju slične kriterijume koji su dobili više od jedne linije prethodne hemoterapije.

Crizotinib prah se takođe testira u kliničkim ispitivanjima naprednog diseminovanog anaplastičnog velikoceličnog limfoma i neuroblastoma.

U februaru je 2016 studija faze III J-ALEX-a, koja upoređuje alectinib sa crizotinib prašinom ALK-pozitivnog metastatskog NSCLC-a, prekinula ranije, jer je privremena analiza pokazala da je preživljavanje bez progresije bilo duže sa alektinibom. Ovi rezultati su potvrđeni u 2017 analizi.

Kao što se može videti na Tabeli 3, protokol racemizacije koji se izvodi sa Shvo ili vanadil sulfatnim katalizatorom, dovodi do umerenih konverzija prema željenom hiralnom alkoholu. Važno je napomenuti da je Shvo-ov katalizator u studiranim uslovima reakcije bolji od VOSO4-a, čak i predstavljajući smanjenje enantiomernog viška proizvoda, pokazujući da bi VOSO4 mogao biti zanimljiva i jeftinija alternativa za dalja poboljšanja. 19-25,32- 34

Nakon naših nedavnih studija o korišćenju VOSO4-a za DKR u uslovima kontinuiranog protoka 31 primenili smo reakcione uslove koji su već optimizovani za sek-feniletanol na našu supstratu 1- (2,6-dihloro-3-fluorofenil) etanol. Na ovaj način, reakcija je izvedena u sistemu zatvorene petlje zbog visokog reakcionog vremena potrebnog za korak kinetičke rezolucije. Iako nismo primećivali nikakvu nekompatibilnost između CAL B i VOSO4,19-25,32-34, kako je ranije pisalo drugi autori, reaktor sa kontinuiranim protokom protoka je dizajniran tako da su četiri sloja imobilizovanog enzima i tri sloja VOSO4a alternativno smješteni duž staklena kolona i fizički odvojen tankim slojem pamuka. Rezultati dobijeni pod različitim vremenima reakcije i brzinama protoka su prikazani ispod (Tabela 4).

Sirovi kristotinib prah (877399-52-5) hplc≥98% | AASraw R & D reagensi

Kontinuirani protok DKR 1- (2,6-dihloro-3-fluorofenil) etanola.

Stopa proticaja ulaza (mL.min? 1) Vreme reakcije (dana) Konv. (%) eeprod (%)

  • 1 1.0 1 28 98
  • 2 3 38 98
  • 3 5 44 98
  • 4 0.5 1 32 98
  • 5 3 47 96
  • 6 5 57 96
  • 7 0.1 1 33 88
  • 8 3 47 84
  • 9 5 47 82

Uslovi reakcije: 1- (2,6-dihloro-3-fluoro-fenil) -etanol (2) (0,1 M), izopropenil acetat (0,1 M) kao acil donor, u izooktanu (15 mL) izvršeni su pumpanjem kroz krevet - otpadni reaktor sa različitim protokom protoka. Staklena kolona je upakovana imobilizovanim N435 i VOSO4.XH2O naizmenično, tako da reaktor 10 mL-pakiranog sloja sa 4 slojevima enzima (svaki sloj sadrži 500 mg katalizatora) i 3 slojeva VOSO4.XH2O (svaki sloj koji sadrži 500 mg katalizatora) odvojenim tankim slojem pamuka. Reaktor upakovan u krevet je zagrejan na 80 ° C. Određuje GC-FID i enantioselektivnost merena na bazi (S) -1- (2,6-dihloro-3-fluorofenil) etanola i odgovarajućih vremena zadržavanja estera.

Rezultati prikazani u tabeli 4 pokazuju da je u uslovima kontinuiranog protoka DKR posredovan od strane Novozyme 435 i VOSO4, efikasniji u pogledu konverzije i vremena reakcije u poređenju sa podešavanjem serije, kao što je primećeno u unosu 6 (Tabela 4) . Ne može se poštovati nikakvo dodatno poboljšanje u konverziji reakcija, povećavajući vreme reakcije, što se čini u ovom konkretnom slučaju ograničenje. Povećanje vremena boravka pomoću niskih proticaja ne dovodi do bolje konverzije i moglo bi se posmatrati mali pad enantiomernog viška proizvoda (unosi 7-9, Tabela 4). Kod 0.5 mL.min? 1 značajno poboljšanje konverzije reakcije može se dobiti u poređenju sa serijskim procesom, važno je napomenuti da je, uprkos reakciji na 5 danima, stvarno vrijeme kontakta između reagensa i katalizatora mnogo manje jer radi na sistemu zatvorene petlje. Još jedna prednost DKR-a je činjenica da je preostali početni materijal racemski bio u mogućnosti da se ponovo koristi u drugoj kampanji bez daljeg prečišćavanja.


6. Zaključak praška Crizotinibaasraw

U zaključku smo razvili različite pristupe u proizvodnji kiralnih 1- (2,6-dichloro-3-fluorophenyl) etanola (2), važnog intermedijera za sintezu praha Crizotinib powder (1). Kinetička rezolucija je postignuta sa vrlo dobrim konverzijama i visokom selektivnošću, dok dinamička kinetička rezolucija, takođe pod uslovima serije, daje loše rezultate konverzije sa dobrim enenatomernim viškom proizvoda. Dalje poboljšanje je postignuto prevođenjem dinamičke kinetičke rezolucije u protokol kontinuiranog protoka gde se konverzija može poboljšati sa još uvijek dobra selektivnost.


7.Gdje to Kupi Crizotinib prah?aasraw

AASraw je jedan od legitimnih resursa za odabir, ako više informacija. Morate znati, molim Kontaktiraj nas.


0 naklonost
2766 Pregleda

Možda će Vam se svidjeti

Komentari su zatvoreni.