Sve o Monomethyl auristatin E (MMAE)

1.Šta je antineoplastični agens MMAE?
2.Monomethyl auristatin E Mehanizam djelovanja
3. Monomethyl auristatin E Biološka aktivnost
4.Monomethyl auristatin E Monoklonske antitela
5.Monomethyl auristatin E istraživanje
Strukturne karakteristike 6.Monomethyl auristatin E (MMAE)?
7. Monomethyl auristatin E pregled


Monomethyl auristatin E (MMAE) praškasti video



I.Monomethyl auristatin E (MMAE) u prahu osnovni znakovi:

ime: Monomethyl auristatin E (MMAE) prah
CAS: 474645-27-7
Molekulska formula: C39H67N5O7
Molekularna težina: 717.97858
Melt Point: 238-240 ° C
Vrijeme skladištenja: Čuvati u originalnom kontejneru, između 36 i 46 stupnjeva F
boja: bijeli prah


1. Šta je antineoplastični agens Monomethyl auristatin E (MMAE)?aasraw

Monometil auristatin E (MMAE) je sintetičko antineoplastično sredstvo, poznato je i kao Sijetl genetika i
Monomethyl auristatin F, CAS br. 474645-27-7. Zbog svoje toksičnosti, obično je povezan sa monoklonskim antitelom koji ga usmerava do ćelija karcinoma. Pošto je MMAE kovalentno vezan za antitelo i namerava da se oslobodi samo kod ciljane ćelije raka, koncentracije slobodnog MMAE u plazmi su obično veoma niske. U našoj laboratoriji, LC-MS / MS metoda je ranije razvijena sa LLOQ 10 pg / mL. Prilikom korišćenja ovog metoda za podršku regulisane analize uzoraka, većina koncentracija uzoraka studija bila je <LLOQ, što pokazuje da trenutni LLOQ nije adekvatan. Ovde prijavljujemo metodu 2D-LC-MS / MS metodom "srce" sa vrhunskim sakupljanjem za kvantitaciju MMAE u majmunskoj plazmi s kalibracionim opsegom 1.0-1200 pg / mL.

474645-27-7

Ime: Monomethyl auristatin E (MMAE)

Chemical name: (S)-N-((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((1R,2R)-3-(((1S,2R)-1-hydroxy-1-phenylpropan-2-yl)amino)-1-methoxy-2-methyl-3-oxopropyl)pyrrolidin-1-yl)-3-methoxy-5-methyl-1-oxoheptan-4-yl)-N,3-dimethyl-2-((S)-3-methyl-2-(methylamino)butanamido)butanamide

Molekularna težina: 717.98

Formula: C39H67N5O7

CAS: 474645-27-7

MMAE Rastvorljivost: DMSO do 20 mM


2. Monometil auristatin E Mehanizam djelovanjaaasraw

Mehanizam djelovanja Monomethyl auristatin E je antimitotično sredstvo koje inhibira deljenje ćelija blokiranjem polimerizacije tubulina. Linker na monoklonalno antitelo je stabilan u vanćelijskoj tečnosti, ali se odvaja od kathepsina kada je konjugat ušao u tumorsku ćeliju, čime aktivira antimitotički mehanizam.


3. Monomethyl auristatin E Biološka aktivnostaasraw

Monometil auristatin E (MMAE, vedotin) je vrlo snažan antimitotički agens koja inhibira deljenje ćelija blokiranjem polimerizacije tubulina. Porodica auristatina su sintetički analogi antineoplastičnog prirodnog proizvoda Dolastatin 10, ultrapotentni inhibitori citotoksičnog mikrotubula koji se klinički koriste kao korisni korisnici konjugata antitelskih lijekova.

Monometil auristatin E ili MMAE je 100-1000 puta snažniji od doksorubicina (Adriamycin / Rubex) i ne može se koristiti kao sam lek. Međutim, u sklopu konjugata antitela ili lijeka ADC, Monomet auristatin E (MMAE, vedotin) je povezan sa monoklonskim antitelom (mAb) koji prepoznaje specifičnu markersku ekspresiju u ćelijama karcinoma i usmerava MMAE na specifičnu ciljanu ćeliju karcinoma.

Linker koji povezuje MMAE sa monoklonskim antitelom je stabilan u vanćelijskoj tečnosti, ali se odvaja od kathepsina, kada se konjugat antitela-lijeka vezuje za ciljani antigen ćelija raka i ulazi u ćeliju raka, nakon čega ADC otpušta toksični MMAE i aktivira snažan anti-mitotički mehanizam. Konjugati antitela-lekova povećavaju antitumorske efekte antitela i smanjuju negativne sistemske efekte visoko potentnih citotoksičnih sredstava.

Sirovi Monomethyl auristatin E prah (474645-27-7) hplc≥98% | Praškasti prah


4. Monometil auristatin E Monoklonske antitelaaasraw

MMAE je testiran sa različitim monoklonskim antitelima (obično formirajući konjugat antitela i lekova).

- ciljanje proteina CD30 koja se nalazi na malignim ćelijama u anaplastičnoj velikoj ćelijskoj limfomi i Hodgkinovom limfomu:
-Brentuximab (cAC10), 3-5 jedinice MMAE po molekulu
- ciljanje na glikoprotein GPNMB koji se nalazi u agresivnom melanomu, gliomi, karcinom dojke i drugim tumorima:
-Glembatumumab (CR011, CDX-011), istraživani za lečenje raka dojke i melanom
-targeting CD37:
-AGS67E, za lečenje limfnih maligniteta

Primjeri:

  • Sofituzumab vedotin
  • Polatuzumab vedotin (RG7596)
  • Enfortumab vedotin
  • Pinatuzumab vedotin
  • Lifastuzumab vedotin
  • Brentuximab vedotin
  • Glembatumumab vedotin
  • Indusatumab vedotin (MLN-0264) u fazi II


5. Monomethyl auristatin E istraživanjeaasraw

Rak dojke je heterogena bolest koju karakterišu diferencijalni odgovori na ciljane i hemoterapeutske agense. Konjugati antitela-lekovi su jedna od obećavajućih strategija za lečenje raka dojke. Monomethyl auristatin E (MMAE) je visoko potentni inhibitor mikrotubula i zajednički korisni nosač koji se koristi za razvoj konjugata antitela i lekova. Svrha ovoga Monomethyl auristatin E istraživanje je bio da ispita citotoksične efekte MMAE na ćelijske linije raka dojke. Naši nalazi pokazuju da MMAE poseduje citotoksične aktivnosti zasnovane na dozama i vremenu protiv ćelija karcinoma dojke. Morfološke osobine tretiranih ćelija su podržavale citotoksičnu aktivnost MMAE. Rezultati MTT testa pokazali su da MMAE ima značajnu citotoksičnost prema MDA-MB-468 i, u manjoj meri, MDA-MB-453 ćelijama.

Rak dojke je jedan od najčešće dijagnostikovanih maligniteta i vodeći uzrok smrti povezanih sa rakom kod žena širom svijeta1, čiji je procenjen 1 miliona novih dijagnoza i 400,000 smrtnih slučajeva godišnje2. Nekoliko hemoterapeutskih lekova odobreno je za lečenje karcinoma dojke, ali efikasan tretman ostaje neodoljiv.

Monomethyl auristatin E (MMAE), visoko potentni auristatin, ostaje vruća tema u ADC studijama. MMAE je antimitotično sredstvo koje sprečava deljenje ćelija blokiranjem polimerizacije tubulina, što predstavlja više od 100-a do 1000-puta više snažne nego standardne hemoterapeutske lekove kao što je vinblastin16,17. The
lek se trenutno koristi kao opterećenje za razvoj različitih ADC-ova, uključujući Brentuximab vedotin (Adcetis®, SGN-35), ADC odobren od strane FDA i više od četrnaest ADC-a u različitim fazama kliničkih ispitivanja. Što je još važnije, MMAE se obično koristi kao nosilac za razvoj ADC-a protiv raka dojke, uključujući Glembatumomab vedotin (CDX-011, faza II) i SGN-LIV1A (faza I) 16. Određivanje MMAE
Citotoksični potencijal u ćelijskim linijama raka dojke može povećati šanse za uspješne ADC-ove za liječenje raka dojke.
U ovoj studiji tražili smo da istražimo antikancersku aktivnost MMAE u dve vrste ćelijskih linija raka dojke, MDA-MB-468 i MDA-MB-453. Ćelije su bile izložene različitim koncentracijama MMAE-a, a odgovor rasta je meren na način koji zavisi od doze i vremena. Zatim je utvrđena ćelijska citotoksičnost korišćenjem MTT testa.

Istraživanje Monomethyl auristatin E (MMAE)

Efekti Monomet auristatin E (MMAE) na proliferaciju ćelija MDA-MB-468 (A) i MDA-MB-453 (B) nakon 48- i 72-časovnog tretmana sa Monomet auristatin E (MMAE). Različite koncentracije (1, 10, 100 i 1000 ng / ml) MMAE su procenjene na ćelijskim linijama, a stopa citotoksičnosti je merena korišćenjem MTT testa nakon 48- i 72-časovnog perioda izlaganja, kako je opisano u "Materijali i Metode ". Podaci predstavljaju sredinu, a grede greške ukazuju na standardnu ​​devijaciju (SD) dva nezavisna eksperimenta (ns: P> 0.05, *: P ≤ 0.05, **: P ≤ 0.01,
***: P ≤ 0.001 i ****: P ≤ 0.0001).

Istraživanje Monomethyl auristatin E (MMAE)

Upoređivanje citotoksične aktivnosti Monomethyl auristatin E (MMAE) na MDA-MB-468 i MDA-MB-453 ćelijskim linijama. Procenat ćelijske citotoksičnosti ćelija MDA-MB-468 tretiranih MMAE normalizovan je u odnosu na ćelije MDA-MB-453. Nakon normalizacije, učinjen je MMAE na dve ćelijske linije.

MMAE je sintetički antineoplastični agens, koji se zbog visoke toksičnosti ne može koristiti kao lek; umesto toga, konjugovan je za mAb za formiranje ADC-a. Iako pod istragom već decenijama, ADC-ovi su dobili obnovljenu pažnju s pojavom značajnih napredaka u inženjeringu novih tehnologija povezivanja i konjugacije zajedno sa visoko potentnim citotoksičnim lijekovima. Najčešće korišćeni toksini za ADC u kliničkom razvoju su majtansin, calicheamicin i derivati ​​auristatina.
U ovoj studiji odabrali smo jako potentne tubulin inhibitore MMAE jer je ovo sredstvo dobro karakterizirano i pogodno za modifikaciju kako bi se olakšalo spajanje na antitelo 25. Do danas, lek MMAE se široko koristi za konstrukciju različitih ADC-ova. ADC-ovi na bazi MMAE koji se koriste u kliničkim studijama uključuju

Glembatumumab vedotin (faza II) 26 i PSMA-ADC (faza I) 27. U zadnje vrijeme, američka FDA je odobrila ADC koji sadrži vc-MMAE, brentuximab vedotin (Adcetris®), za liječenje CD30-pozitivnog Hodgkinovog limfoma i sistemskog anaplastičnog velikoceličnog limfoma.

Monomethyl auristatin E istraživanje: MMAE predstavlja snažne antitumorske aktivnosti protiv ćelija raka dojke, naglašavajući svoj veliki potencijal za razvoj ADC-a protiv raka dojke.


6. Strukturne karakteristike Monomethyl auristatin E (MMAE)aasraw

Novi uvid u strukturne karakteristike citotoksičnih auristatina MMAE kombinovanom NMR spektroskopijom i kvantnom hemijskom modeliranju.

The antineoplastični agens i antimitotični lek MMAE se javlja kao citotoksični molekul korisne terapije u najmanje 16 ADC-ova koji su napredovali u kliničkim ispitivanjima21. Među njima je ADC Brentuximab vedotin koji se koristi u lečenju ponovljenih slučajeva Hodgkinovog limfoma i anaplastičnog velikog ćelijskog limfoma24. MMAE je sastavljen od pet peptidnih ostataka i za koje se navodi da postoje u rastvoru kao mešavina dva konformera zbog delimično otežane rotacije oko dolaproin-dolaisoleuin amidne veze. Hemijska struktura cis / trans-izomera, informacija o aminokiselinskim ostacima i brojanje koje će se koristiti u diskusiji su rezimirane ispod slike:

Monomethyl auristatin E (MMAE) struktura

Iako su uočeni izgled dva konformera MMAE, izveštaji o korelaciji između pojedinačnih NMR signala i molekula su odsutni u literaturi. Zbog toga je to bilo logično mesto za početak našeg trenutnog rada. Da bi se pojedinačni signali dodali u kompleksne NMR spektre MMAE, potrebna je kombinacija NMR metoda. U ovoj studiji koristili smo 850 MHz NMR instrument i sljedeći set NMR spektroskopskih tehnika: 1D1H i 13C; 2D COZY (korelacionu spektroskopiju), 2D13C množenje uređeno je HSQC (heteronuklearna jednokvantna koherencija, edHSQC,), TOCSY (ukupna korelaciona spektroskopija, 1D i 2D), 2D HSQC-TOCSY, 2D HMBC (heteronuklearna veza sa višestrukom vezom) i 2D ROESY (nuklearna spektroskopija efekta Overhauser-a sa okretnim ramom). Zbog ograničene vodene rastvorljivosti MMAE koristili smo deuterirani metanol kao rastvarač. U poređenju sa popularnim rastvaračima DMSO-d6 i CD2Cl2, metanol bolje predstavlja vodeno okruženje, pošto je to polarni protektivni rastvarač koji može da učestvuje u vezivanju vodonika. Zapravo, Benedetti i sar. zaključio je da su konformaciona svojstva koja se posmatraju za ovu klasu jedinjenja zavisna od solventnosti, uz značajnu razliku između CD2Cl2 i CD3OD. Ključne metode za identifikaciju i dodeljivanje signala u kompleksnim 1H- i13C-NMR spektarima 1A i 1B su HMBC i edHSQC visoke rezolucije (pogledajte slike 3 i 6 u Dodatnoj informaciji). COZY, TOCSY (2D) i HSQC-TOCSY su u svakom koraku korišteni da bi se potvrdilo da su dodjele signala logične i tačne. Ovaj pristup se pokazao solidnim i tokom raspoređivanja nagomilanih oblasti spektra.

Za više informacija, kontaktirajte AASraw


7. Monomethyl auristatin E pregledaasraw

Monomethyl auristatin E review: MMAE, poznat i kao Monomethyl auristatin E, je sintetički antineoplastični agens. Zbog svoje toksičnosti, ne može se koristiti kao sam lek; Umjesto toga, ona je povezana sa monoklonskim antitelom (MAB) koja ga usmerava na ćelije karcinoma. U međunarodnim nelastičnim imenima za MMAE-MAB-konjugate, ime vedotin se odnosi na MMAE plus svoju strukturu povezivanja sa antitelo. MMAE je snažna antimitotička droga koja se dobija od peptida koji se javljaju u morski školjki bez moldera Dolabella auricularia nazvan dolastatin, koji pokazuju snažnu aktivnost u pretkliničkim studijama, in vitro i in vivo, protiv različitih limfoma, leukemije i čvrstih tumora. MMAE pokazuje potencijal do 200 puta veću od vinblastina, drugog antimitotičnog lijeka koji se koristi za Hodgkinov limfom, kao i drugih vrsta karcinoma.


0 naklonost
2866 Pregleda

Možda će Vam se svidjeti

Komentari su zatvoreni.