Lijekovi protiv raka Acalabrutinib: Liječenje CLL / SLL / MCL - AASraw
AASraw proizvodi masovno kanabidiol (CBD) u prahu i esencijalno ulje konoplje!

Lijekovi protiv raka Acalabrutinib

 

  1. Acalabrutinib Backgroud
  2. Recenzije o Acalabrutinibu
  3. Tretman Acalabrutinibom (koristi se za)
  4. Mehanizam djelovanja akalabrutiniba
  5. Koji su mogući neželjeni efekti Acalabrutiniba?
  6. Acalabrutinib VS Ibrutinib
  7. Istraživanje: Acalabrutinib o liječenju kronične limfocitne leukemije (CLL)

 

Acalabrutinib Backgroud

Do danas se akalabrutinib koristio u ispitivanjima, među kojima su proučavali liječenje B-All, mijelofibroze, raka jajnika, multiplog mijeloma i Hodgkinovog limfoma.

Od 31. oktobra 2017. FDA je odobrila oralnu primjenu Calquence (acalabrutinib) kompanije Astra Zeneca. Ovaj inhibitor bruton tirozin-kinaze (BTK) indiciran je za liječenje kronične limfocitne leukemije, malog limfocitnog limfoma i kod odraslih pacijenata s limfomom mantilnih ćelija (MCL) koji su već primili najmanje jednu prethodnu terapiju.

Poznat i kao ACP-196, acalabrutinib se također smatra inhibitorom BTK druge generacije, jer je racionalno dizajniran da bude snažniji i selektivniji od ibrutiniba, teoretski se očekuje da će pokazati manje štetnih efekata zbog minimaliziranih efekata posmatrača na ciljeve koji nisu BTK.

Ipak, akalabrutinib je odobren prema FDA-inom ubrzanom putu odobravanja, koji se temelji na ukupnoj stopi odgovora i olakšava ranije odobravanje lijekova koji liječe ozbiljna stanja ili zadovoljavaju nezadovoljene medicinske potrebe na osnovu surogat krajnje tačke. Nastavak odobravanja trenutno prihvaćene indikacije akalabrutiniba može naknadno ovisiti o kontinuiranoj provjeri i opisu kliničke koristi u konfimatornim ispitivanjima.

Nadalje, FDA je ovom lijeku dodijelila oznake Prioritetni pregled i Proboj terapije. Također je dobio naziv Orphan Drug, koji daje poticaje za pomoć i poticanje razvoja lijekova za rijetke bolesti. Trenutno je u toku ili je završeno više od 35 kliničkih ispitivanja u 40 zemalja sa više od 2500 pacijenata u vezi s daljim istraživanjima o boljem razumijevanju i širenju terapijske upotrebe akalabrutiniba 5.

 

Acalabrutinib Recenzije

Acalabrutinib (CAS:1420477-60-6), koji se u SAD-u i Kanadi prodaje pod zaštitnim nazivom Calquence®, inhibitor je male generacije Bruton-ove tirozin-kinaze (BTK) male generacije. Nakon oralne primjene, akalabrutinib se veže i nepovratno inhibira aktivnost BTK što sprečava aktivaciju B-stanica i signalizaciju posredovanu B-ćelijama. Ova akcija dovodi do inhibicije rasta malignih B ćelija koje prekomjerno izražavaju BTK. BTK je potreban za signalizaciju B-ćelija, igra ključnu ulogu u sazrijevanju B-ćelija i prekomjerno se izražava u velikom broju malignih tumora B-stanica, uključujući CLL / SLL. Ekspresija BTK u ćelijama tumora povezana je s povećanom proliferacijom i preživljavanjem. Kao inhibitor BTK druge generacije, akalabrutinib je dizajniran da maksimizira učinak na BTK i minimizira ne-ciljanu aktivnost na TEC (Tec proteinska tirozin kinaza), EGFR (receptor za epidermalni faktor rasta) i ITK (T-inducibilni interleukin-2-induktor). ćelijska kinaza). Inhibitoru BTK prve generacije, ibrutinibu (Imbruvica), nedostaje ova specifičnost što rezultira većom učestalošću štetnih efekata. Pored CLL / SLL, akalabrutinib je odobren i za limfom mantilnih ćelija (MCL). Smjernice Nacionalne mreže za rak (NCCN) navode akalabrutinib sa ili bez obinituzumaba kao prvu liniju terapije za CLL / SLL, kao i prikladnu za upotrebu u relapsnim ili refrakternim (R / R) CLL.

 

Acalabrutinib Tretman (koristi se za)

Acalabrutinib se koristi za liječenje ljudi s limfomom plaštnih ćelija (MCL; brzorastući rak koji započinje u ćelijama imunološkog sistema) koji su već liječeni barem jednim drugim lijekom za hemoterapiju.

Acalabrutinib se koristi samostalno ili sa obinutuzumabom (Gazyva) za liječenje hronična limfocitna leukemija (CLL; vrsta karcinoma koja započinje u bijelim krvnim zrncima) i mali limfocitni limfom (SLL: vrsta Rak koji počinje u bijelim krvnim zrncima).

Acalabrutinib je u klasi lijekova koji se nazivaju inhibitori kinaze. Djeluje blokirajući djelovanje abnormalnog proteina koji signalizira ćelije raka da se množe. Ovo pomaže u zaustavljanju širenja ćelija karcinoma.

 

Acalabrutinib mehanizam Of Action

Limfom sa plaštom (MCL) je rijedak, ali agresivan tip B-ćelijskog ne-Hodgkinovog limfoma (NHL) sa lošom prognozom. Nakon toga, recidiv je čest kod MCL pacijenata i na kraju predstavlja napredovanje bolesti.

Limfom se javlja kada limfociti imunog sistema rastu i nekontrolirano se množe. Takvi limfociti raka mogu putovati u mnoge dijelove tijela, uključujući limfne čvorove, slezinu, koštanu srž, krv i druge organe gdje se mogu razmnožavati i formirati masu (e) koja se naziva tumor. Jedna od glavnih vrsta limfocita koja se može razviti u kancerogene limfome su B-limfociti (B-ćelije) u tijelu.

Bruton tirozin kinaza (BTK) je signalni molekul putova antigena B-ćelija i puteva receptora citokina. Takva BTK signalizacija uzrokuje aktivaciju puteva neophodnih za proliferaciju B-ćelija, trgovinu ljudima, hemotaksiju i adheziju.

Acalabrutinib je inhibitor BTK malog molekula. I akalabrutinib i njegov aktivni metabolit, ACP-5862, djeluju na stvaranje kovalentne veze s ostatkom cisteina (Cys481) na aktivnom mjestu BTK, što dovodi do inhibicije enzimske aktivnosti BTK. Kao rezultat, akalabrutinib inhibira BTK-aktiviranu aktivaciju nizvodno signalni proteini CD86 i CD69, koji u konačnici inhibiraju malignu proliferaciju B-ćelija i preživljavanje.

Dok je ibrutinib tipično prepoznat kao prvoklasni inhibitor BTK, akalabrutinib se smatra inhibitorom BTK druge generacije prvenstveno zato što pokazuje veću selektivnost i inhibiciju ciljane aktivnosti BTK, dok ima mnogo veći IC50 ili na drugi način praktično nema inhibiciju kinazne aktivnosti ITK, EGFR, ERBB2, ERBB4, JAK3, BLK, FGR, FYN, HCK, LCK, LYN, SRC i YES1.

U stvari, akalabrutinib je racionalno dizajniran da bude snažniji i selektivniji od ibrutiniba, dok je sve vrijeme pokazivao manje štetnih efekata - u teoriji - zbog minimaliziranih ciljnih efekata lijeka.

 

Koji su mogući neželjeni efekti Acalabrutiniba?

Acalabrutinib može izazvati ozbiljne nuspojave, uključujući:

Tijekom liječenja Acalabrutinibom mogu se dogoditi ozbiljne infekcije koje mogu dovesti do smrti. Vaš zdravstveni radnik može propisati određene lijekove ako imate povećani rizik od zaraze. Odmah obavijestite svog zdravstvenog radnika ako imate bilo kakve znakove ili simptome infekcije, uključujući groznicu, mrzlicu ili simptome slične gripi.

Problemi s krvarenjem (krvarenje) mogu se dogoditi tokom liječenja Acalabrutinibom i mogu biti ozbiljni i mogu dovesti do smrti. Rizik od krvarenja može se povećati ako uzimate i lijek za razrjeđivanje krvi. Obavijestite svog zdravstvenog radnika ako imate bilo kakve znakove ili simptome krvarenja, uključujući krv u stolici ili crnu stolicu (izgleda poput katrana), ružičasti ili smeđi urin, neočekivano krvarenje ili ozbiljno krvarenje ili ne možete kontrolirati, povratite krv ili povratite izgleda kao talog kave, iskašljavanje krvi ili krvnih ugrušaka, vrtoglavica, slabost, zbunjenost, promjene u govoru, dugotrajna glavobolja ili modrice ili crveni ili ljubičasti tragovi kože

Smanjenje broja krvnih zrnaca. Smanjenje broja krvnih zrnaca (bijelih krvnih zrnaca, trombocita i crvenih krvnih zrnaca) često je kod Acalabrutiniba, ali može biti i ozbiljno. Vaš zdravstveni radnik treba da vrši krvne pretrage kako bi redovno provjeravao krvnu sliku tokom liječenja Acalabrutinibom.

Drugi primarni karcinom. Novi karcinomi dogodili su se kod ljudi tokom liječenja Acalabrutinibom, uključujući karcinome kože ili drugih organa. Vaš liječnik će vas tijekom liječenja Acalabrutinibom provjeriti na karcinome kože. Koristite zaštitu od sunca kada ste vani na sunčevoj svjetlosti.

Problemi sa srčanim ritmom (atrijalna fibrilacija i pretkomorno treperenje) dogodili su se kod osoba liječenih Acalabrutinibom. Obavijestite svog zdravstvenog radnika ako imate bilo koji od sljedećih znakova ili simptoma: ubrzan ili nepravilan rad srca, vrtoglavica, osjećaj nesvjestice, nelagoda u prsima ili otežano disanje

Najčešći neželjeni efekti Acalabrutiniba uključuju glavobolju, proljev, bolove u mišićima i zglobovima, infekciju gornjeg respiratornog trakta i modrice.

Ovo nisu sve moguće nuspojave Acalabrutiniba. Pozovite svog liječnika za medicinski savjet o neželjenim efektima. Nuspojave možete prijaviti FDA-i na 1-800-FDA-1088.

 

Acalabrutinib

 

 

Acalabrutinib VS Ibrutinib

BTK igra ključnu ulogu u signalnom putu B-ćelijskog receptora; acalabrutinib se nepovratno veže za BTK i inhibira njegovu aktivnost. Lijek je dizajniran kao potencijalno selektivniji inhibitor BTK, u pokušaju da ublaži neke toksičnosti koje ograničavaju liječenje, a koje se često vide kod ibrutinib. Prema dr. Brownu, „Acalabrutinib je izabrani inhibitor BTK za ljude sa popratnim bolestima, posebno srčanim problemima.“

Podaci o efikasnosti izgledaju slično između akalabrutiniba i ibrutiniba, iako je praćenje ibrutiniba duže, nastavio je dr. Brown. Stoga ključna razlika između lijekova leži u njihovim profilima nuspojava. Ibrutinib se teže podnosi kod starijih pacijenata i povezan je s visokom stopom atrijalne fibrilacije i hipertenzije. „Acalabrutinib se mnogo bolje podnosi [od ibrutiniba], pa ga koristim preferencijalno, posebno kod starijih pacijenata“, rekla je.

Odobrenje lijeka za CLL, dodijeljeno u novembru 2019., temeljilo se na podacima o sigurnosti i djelotvornosti iz privremenih analiza ELEVATE-TN ispitivanja pacijenata s prethodno neliječenim CLL i ASCEND ispitivanja pacijenata s relapsom ili refrakternom CLL. U oba ispitivanja, akalabrutinib pokazao je superiorno preživljavanje bez napredovanja u odnosu na standardnu ​​terapiju i povoljan profil podnošljivosti. U ispitivanju ELEVATE-TN, posebno, akalabrutinib u kombinaciji s obinutuzumabom i kao monoterapija smanjio je rizik od progresije bolesti ili smrti za 90%, odnosno 80%.

"Podnošljivost ostaje problem u trenutnom okruženju liječenja CLL-a, što može zahtijevati kontinuiranu terapiju dugi niz godina", izjavio je dr. Jeff Sharman, direktor istraživanja u dolini Willamette Rak Institut, medicinski direktor istraživanja hematologije za Američku onkološku mrežu i vodeći autor ispitivanja ELEVATE-TN, u saopćenju za javnost. „U ispitivanjima ELEVATE-TN i ASCEND, u kojima se uspoređuje [acalabrutinib] sa uobičajenim režimima liječenja, [acalabrutinib] je pokazao klinički značajno poboljšanje preživljavanja bez progresije kod pacijenata u više okruženja, istovremeno zadržavajući njegovu povoljnu podnošljivost i sigurnosni profil.“

 

Istraživanje: Acalabrutinib O liječenju Hronična limfocitna leukemija (CLL)  

(1) Hronična limfocitna leukemija (CLL)

Hronična limfocitna leukemija (CLL), najčešća leukemija odraslih, klonska je novotvorina sastavljena od monomorfnih malih zrelih B ćelija koje koeksprimiraju CD5 i CD23. Pejzaž liječenja CLL dramatično se promijenio posljednjih godina. Lijekovi koji ciljaju proteine ​​na putu B-ćelijskog receptora antigena (BCR), kao što je ibrutinib, pokazali su poboljšanje u bez progresije i ukupnom preživljavanju, uključujući i kod pacijenata sa visokorizičnom bolešću. Iako su ovi lijekovi revolucionirali paradigmu liječenja kod pacijenata s CLL, izloženost i intenzitet liječenja ibrutinibom mogu biti ograničeni zbog profila nuspojava i toksičnosti povezane s liječenjem. Acalabrutinib, druga generacija i selektivniji Brutonov inhibitor tirozin kinaze (BTK), razvijen je kako bi se povećala efikasnost, a istovremeno smanjili neželjeni događaji povezani sa ibrutinibom za koje se pretpostavlja da su sekundarni u odnosu na neciljene učinke ibrutiniba. Ovaj pregled rezimirat će razvoj, predkliničku procjenu i ključna klinička ispitivanja koja su pokazala efikasnost i profil toksičnosti akalabrutiniba u CLL-u.

 

(2) Predkliničke studije akalabrutiniba u CLL-u

Nekoliko pretkliničkih studija pokazalo je efikasnost akalabrutiniba na inhibiciju BTK. Kada je testiran na ljudskoj punoj krvi, akalabrutinib je imao ekvipotentnu inhibiciju BTK u odnosu na ibrutinib. Utvrđeno je da ibrutinib uzrokuje povećanu apoptozu CLL ćelija u odnosu na acalabrutinib, što se može objasniti neciljanim učincima ibrutiniba. Acalabrutinib je imao manji učinak na zdrave T ćelije vjerovatno zbog svoje selektivnosti u odnosu na ibrutinib.

Antitumorski efekti akalabrutiniba procjenjivani su na dva mišja CLL modela: model usvojenog prijenosa TCL1 i ksenograftirani humani CLL model. Pokazano je da acalabrutinib inhibira BCR signalizaciju, a liječenje acalabrutinibom povezano je sa značajnim povećanjem preživljenja u usporedbi s neliječenim miševima (medijan 81 dan u odnosu na 59 dana, p = 0.02). Acalabrutinib je takođe uzrokovao značajno smanjenje proliferirajućih ćelija i ukupni teret tumora u slezini.

Također je procijenjena interakcija Acalabrutiniba s monoklonskim antitijelima protiv CD20. Ibrutinib može ometati nekoliko mehanizama djelovanja anti-CD20 antitijela, specifično inhibirajući ćelijsku citotoksičnost i fagocitozu ovisnu o antitijelima, što može umanjiti njihov antitumorski učinak. i utvrdio da se ne miješa u ove procese, vjerovatno zbog minimalnih neciljanih učinaka akalabrutiniba. Iako kombinacija akalabrutiniba i mono-monotonskih antitijela protiv CD20 nije proučavana u in vivo modelu, nekoliko faza 2 i faza U toku su ili su završena 3 istraživanja koja pokazuju efikasnost akalabrutiniba u kombinaciji sa mono-klonskim antitelom protiv CD20.

Ostale kombinacije akalabrutiniba proučavane su i na in vitro i in vivo modelima. Acalabrutinib je kombiniran s inhibitorom PI3Kdelta (ACP-319) u mišjem CLL modelu i pokazao je veće smanjenje proliferacije tumora, NF-KB signalizaciju i ekspresiju BCL-xL i MCL-1 u odnosu na monoterapiju. Uzorci krvi dobiveni od bolesnika s CLL koji nisu bili uključeni u kliničko ispitivanje liječeni su akalabrutinibom i venetoclaxom. Pokazalo se da ova kombinacija ima povećanu apoptozu u usporedbi s bilo kojim lijekom samim, što upućuje na sinergijski odnos sličan onome koji se primjećuje s ibrutinibom i venetoclaxom. Sljedeći eksperiment in vivo pokazao je produženo preživljavanje kod miševa liječenih i akalabrutinibom i venetoklaksom u usporedbi s bilo kojim lijekom samim.

 

(3) zaključci

Ukratko, opisane studije pokazuju da akalabrutinib ima značajnu efikasnost u liječenju CLL-a, kako liječenog naivnog, tako i povratnog refraktornog stanja. Nejasno je da li je efikasnost jednaka ili bolja od ibrutiniba, a studije su u toku u pokušaju daljnjeg upoređivanja ovih sredstava. Iako su klasične toksičnosti povezane s BTK, poput krvarenja ili događaja atrijalne fibrilacije, relativno rijetki događaji, acalabrutinib ima jedinstveni AE profil, posebno glavobolju, koji zahtijeva pažljivo praćenje i stručnost u upravljanju. Podaci iz tekućih studija koje procjenjuju kombinacije s akalabrutinibom pomoći će u daljnjem definiranju njegove uloge u upravljanju CLL-om. Konačno, uz odobrenje FDA, stvarno iskustvo s akalabrutinibom pomoći će u daljnjem definiranju profila toksičnosti.

 

upućivanje

[1] Američka uprava za hranu i lijekove. Projekt Orbis: FDA odobrava akalabrutinib za CLL i SLL. Dostupno na https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/project-orbis-fda-approves-acalabrutinib-cll-and-sll. Pristupljeno 29. aprila 2020.

[2] Sharman JP, Banerji V, Fogliatto LM, et al. ELEVATE-TN: Studija faze 3 akalabrutiniba u kombinaciji s obinutuzumabom ili samostalno u odnosu na obinutuzumab i hlorambucil kod pacijenata sa kroničnom limfocitnom leukemijom koja nije na liječenju. Krv 2019; 134 (suppl 1): 31.

[3] Saopštenje za štampu AstraZenece. Calquence odobren u SAD-u za odrasle pacijente s kroničnom limfocitnom leukemijom. Dostupno na https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2019/calquence-approved-in-the-us-for-adult-patients-with-chronic-lymphocytic-leukaemia-21112019.html. Pristupljeno 29. aprila 2020.

[4] Goede V, Fischer K, Busch R, et al. Obinutuzumab i hlorambucil u bolesnika sa CLL i koegzistirajućim stanjima. N Engl J Med. 2014; 370 (12): 1101–1110. doi: 10.1056 / NEJMoa1313984.

[5] Parikh SA, Muchtar E, Laplant B, et al. Randomizirana studija 2. faze u kojoj se uspoređuje akalabrutinib sa ili bez obinutuzumaba u liječenju pacijenata sa visokim rizikom u ranoj fazi sa kroničnom limfocitnom leukemijom (CLL) ili malim limfocitnim limfomom (SLL). Krv. 2019; 134 (dodatak_1): 4306. doi: 10.1182 / krv-2019-123824.

[6] Covey T, Gulranjani M, Cheung J, et al. Farmakodinamička procjena akalabrutiniba u recidiva / vatrostalnih i na liječenje naivnih bolesnika s kroničnom limfocitnom leukemijom (CLL) u fazi 1/2 ACE-CL-001 studije. Krv. 2017; 130 (Dodatak1): 1741. doi: 10.1182 / blood.V130.Suppl_1.1741.1741.

[7] Byrd JC, Brown JR, O'Brien S, et al. Ibrutinib naspram ofatumumaba u prethodno liječenoj hroničnoj limfoidnoj leukemiji. N Engl J Med. 2014; 371 (3): 213–223. doi: 10.1056 / NEJMoa1400376.

[8] Woyach JA, Bojnik E, Ruppert AS, et al. Brutonova funkcija tirozin kinaze (BTK) važna je za razvoj i širenje hronične limfocitne leukemije (CLL). Krv. 2014; 123 (8): 1207–1213. doi: 10.1182 / blood-2013-07-515361.

[9] Chiorazzi N, Rai KR, Ferrarini M. Kronična limfocitna leukemija. N Engl J Med. 2005; 352 (8): 804–815. doi: 10.1056 / NEJMra041720.

[10] Barr PM, Robak T, Owen C i dr. Trajna efikasnost i detaljno kliničko praćenje liječenja ibrutinibom prve linije kod starijih pacijenata s kroničnom limfocitnom leukemijom: produžena faza 3 rezultat je RESONATE-2. Haematologica. 2018; 103 (9): 1502–1510. doi: 10.3324 / hematol.2018.192328.

[11] Herman SEM, Montraveta A, Niemann CU, et al. Inhibitor bruton-tirozin-kinaze (BTK) ACP-196 pokazuje kliničku aktivnost na dva mišića modela kronične limfocitne leukemije. Krv. 2015; 126 (23): 2920. doi: 10.1182 / blood.V126.23.2920.2920.

 

 

1 naklonost
2028 Pregleda

Možda će Vam se svidjeti

Komentari su zatvoreni.